Спиши ру по химии: ГДЗ по химии за 11 класс к учебнику «Химия. 11 класс» О.С.Габриелян

Ответы по химии 7 клас

Скачать ответы по химии 7 клас PDF

Химия класс Сборник контрольных и самостоятельных работ Масловская, Пашуто, Власовец «Аверсэв». Химия 7 класс Рабочая тетрадь Сечко, Манкевич «Аверсэв». Химия 7 класс Учебник Шиманович, Сечко «Народная асвета».  На нашем сайте ivanovo52.ru представлен большой выбор ГДЗ Химия 7 класс, которые применяются повсеместно во всех школах страны. Так как учащимся порой нелегко преодолеть все трудности, встающие у них на пути, то периодически они нуждаются в сторонней помощи.

Все большее число школьников и родителей предпочитают использовать для этой цели решебники, вместо того, чтобы обращаться к услугам репетиторов. ГДЗ: Спиши готовые домашние задания по химии за 7 класс, решебник и ответы онлайн на ivanovo52.ru  Каждый, когда-либо сталкивался с незнанием как решить уроки. И не мудрено, ведь в 7 классе такой предмет как химия весьма сложен для понимания, благодаря своим отдельным формулам элементам, а так же атомам и молекулам.

Химия является одним из важных предметов. Неправильное усваивание предмета несёт за собой последствия: абсолютное не знание предмета, плохие оценки, низкая успеваемость.

Для правильного изучения данного предмета, мы советуем воспользоваться решебник по химии 7 класса. ГДЗ по химии, 7 класс – возможность стать первым в изучении предмета. Благодаря решебнику появится желание понять все тонкости выполнения химических задач, а также значительно повысить успеваемость во время познания науки. Вы сможете решать сложные задания, которые без подсказки сделать практически нереально. Домашний репетитор в виде ГДЗ всегда даст правильный ответ на поставленный вопрос того или иного вопроса.  Достаточно часто бывает так, что за получением ответа на вопрос по химии приходится перерывать весь интернет.

Теперь это делать не нужно, так как решебник содержит все нужные варианты готовых решений и вместительные объяснения. Ответы по химии, 7 класс, в нашем решебнике. ГДЗ / ВІДПОВІДІ підручник Хімія 7 класГригорович О.

В. НОВА ПРОГРАМА рокуВступ 1. Хімія природнича наука, сторінка 5 2. Короткі відомості з історії хімії, сторінка 11 3. Робота в хімі. §3. Краткие сведения из истории химии.

5. ПР1.

ГДЗ для 7 класса по химии с несколькими вариантами решения номера. Не знаешь как решить задание? Тебе поможет ivanovo52.ru ГДЗ по Химии за 7 класс к учебнику школьной программы года.  Химия 7 класс тетрадь для лабораторных опытов и практических работ.

авторы: Габриелян О.С. Аксенова И.В. Химия класс сборник контрольных и самостоятельных работ. авторы: Масловская Т.Н. Пашуто Е.Н. Химия 7 класс. авторы: Габриелян О.С. Сладков С.А. © «ivanovo52.ru» [email protected]. Ответы на задания и вопросы из учебников и рабочих тетрадей по химии за 7 класс бесплатно, без номера телефона. ГДЗ по химии 7 класс Габриелян учебник. ГДЗ по химии 7 класс рабочая тетрадь Габриелян Шипарева.

txt, fb2, doc, fb2

Похожее:

Тестова контрольна робота з української мови 5 клас лексикологія фразеологія

Контрольна робота 4 8 клас з геометрії

Гдз укр мова нова програма 4 клас вашуленко

Самостійні та контрольні роботи математика 6 клас світлана вихор відповіді

Контрольні роботи з математики 4 клас богданович онлайн

Серіал флорісьєнта мова українська 2 сезон

Мова творів івана некрашевича

Я у світі 3 клас зошит бібік бондарчук гдз

Гдз химия 7 клас бабак

Скачать гдз химия 7 клас бабак doc

Лучшие решебники к учебникам по Химии за 7 класс, для всех авторов на учебный год.

  Чтобы учеба не казалось такой тяжелой ученикам школ и гимназий мы подготовили полный перечень ГДЗ по химии 7 класс. Здесь вы найдете решение всех практических работ, тестов, лабораторных работ, а также результаты химических экспериментов. Более того у нас хранятся абсолютно все издания решебника для задачников, рабочих тетрадей, учебников, сборников задач, которые выпускали в течение нескольких лет, одобренных Министерством образования.

ГДЗ по Химии за 7 класс к учебнику школьной программы года.  Химия 7 класс тетрадь для лабораторных опытов и практических работ. авторы: Габриелян О.С. Аксенова И.В. Химия класс сборник контрольных и самостоятельных работ. авторы: Масловская Т.Н. Пашуто Е.Н.

Химия 7 класс. авторы: Габриелян О.С. Сладков С.А. © «oborudovanie-salonov.ru» [email protected]. Уся готова домашня робота для 7 класу з хімії на нашому сайті!

Постійні оновлення ГДЗ для 7 класу з хімії!  Якщо відвідувати репетитора можуть тільки окремі учні, то скористатися персональним помічником у вигляді ГДЗ з хімії для 7 класу можуть усі без винятку.

Достатньо лише мати доступ до Інтернету та через мобільний пристрій увійти на сайт GDZ4YOU. Ви одразу зможете знайти потрібну сторінку та необхідну відповідь. ГДЗ — это ваш самых главный помощник, ведь школьная программа усложняется.

Решебник от Гитем для 7 класса по Химии не оставит в беде и поможет в решении домашнего задания. ГДЗ: Спиши готовые домашние задания по химии за 7 класс, решебник и ответы онлайн на oborudovanie-salonov.ru  Каждый, когда-либо сталкивался с незнанием как решить уроки. И не мудрено, ведь в 7 классе такой предмет как химия весьма сложен для понимания, благодаря своим отдельным формулам элементам, а так же атомам и молекулам.

Химия является одним из важных предметов. Неправильное усваивание предмета несёт за собой последствия: абсолютное не знание предмета, плохие оценки, низкая успеваемость. Для правильного изучения данного предмета, мы советуем воспользоваться решебник по химии 7 класса.

Онлайн решебник и ГДЗ по химии для 7-го класса к новому учебнику года, авторов Шиманович, Василевская, с подробными объяснениями по всем параграфам.   Начав изучение химии в 7 классе, многие ученики сталкиваются с тем, что даже их родители не всегда знают как решить ту или иную задачу.

Это не удивительно, ведь химия – довольно непростой в своем изучении предмет. «Решеба по химии для 7 класса» станет отличной находкой для тех, кто горит желанием постигнуть удивительный мир химических элементов и реакций. Сборник можно всегда держать под рукой, чтобы быстро и легко находить необходимые формулы. ГДЗ (решебники) — подробные готовые домашние задания Химия 7 класс.  ГДЗ класс станет незаменимым помощником для ребенка на протяжении всего учебного года и даст возможность обрести уверенность в своих силах.

oborudovanie-salonov.ru, © | [email protected] ГДЗ и решебники. Предметы. Классы. 1. 2. Решебник, готовые домашние задания (ГДЗ) по химии для учащихся 7 класса, авторов Шиманович И.Е., Красицкий В.А.  В 7 классе химия представляет собой вводный курс. Поскольку для ребенка это начало изучения новой науки, во время учебного года могут возникнуть трудности с выполнением домашней работы.

В таком случае родителям важно помочь с ее выполнением. Решебник по химии 11 класс Шиманович — теперь всегда под рукой! Решайте вместе, проверяйте ответы, повторяйте материал, тратя минимальное время. Представленные в решебнике ГДЗ составлены по учебному пособию года, что делает их особенно актуальными. Мы следим за обновлениями, загружая самые новые решебники. Быстрая навигация.

PDF, doc, rtf, djvu

Похожее:

Статистичний збірник україна в цифрах 2014

Англійська 2 клас несвіт контрольні роботи онлайн

Гдз єрмоленко сичова укр мова 6 класс

Карпюк 1 клас pdf

Контрольні роботи з української літератури 8 клас відповіді

Підручник з алгебри 8 клас мерзляк з поглибленим вивченням онлайн гдз

Цікаві уроки з біології 7 клас

Інформатика 7 клас підручник 2015 морзе

Гдз химия 10 клас — tvoi-prazdnik.

ru

Скачать гдз химия 10 клас djvu

ГДЗ химия 10 класс базовый уровень и профильный. ГДЗ по химии 10 класс рабочая тетрадь. ГДЗ химии 10 класс практические работы. Все решения структурированы по редакции обучающих изданий, поэтому найти необходимое будет легко и просто.  Если ваш ребенок обучается в обычной школе, выбирайте решебник по химии 10 класс базовый уровень, приступайте к его практическому использованию сразу же.

Если же химия для него является одним из предметов, по которому он проходит углубленное изучение, к вашим услугам решебник по химии 10 класс профильный уровень. Точно так же существует деление и у рабочих тетрадей, у сборников лабораторных работ, тестам для проверки знаний. Онлайн решебник и гдз по химии за 10 класс.

Наука о строении материи и Вселенной завоевала позиции приоритетной в м веке. Не знать химических законов сейчас так же стыдно, как когда-то считался бесперспективным ученик, не успевающий по математике. Решебник по химии за 10 класс, представленный на нашем сайте, содержит основные сведения об органических соединениях, пояснения и ответы ко всем заданиям из учебника, в том числе лабораторным.

Он окажет существенную помощь десятикласснику при подготовке домашних уроков.

С учетом современных требований программа каждый год усложняется, школьник дол. ПОВТОРЕННЯ ПОЧАТКОВИХ ПОНЯТЬ ПРО ОРГАНІЧНІ РЕЧОВИНИ 1 Склад, властивості застосування окремих представників вуглеводнів 4 2 Склад, властивості застосування представників оксиненовмісних о.

Добро пожаловать на мегарешеба — с лучшими ГДЗ по Химии за 10 класс. Здесь Вы найдете готовые ответы на домашнюю работу. Смотрите решения и получайте пятерки. Используя решебник по химии для 10 класса можно достаточно легко освоить решение задач и справиться с домашними заданиями. Если в средних классах, когда только начиналось изучение этого предмета, ученик по каким-то причинам не усвоил материал, то потом будет очень сложно в нем разобраться, а к му классу изучить материал и выполнить домашние задания будет очень сложно.

Естественно, это скажется на оценках. А от полученных отметок за десятый класс во многом зависят оценки в выпускном — м. Единого мнения о пользе ГДЗ для школьников нет.

Ученики являются его ярыми сторонниками, учителя — про.

Готовая домашняя работа к предмету Химия онлайн бесплатно, правильные ответы, решебники и гдз за 10 класс, спиши онлайн с наших готовых домашних заданий и получи хорошую оценку на уроке.  Пожалуй, где-то промежуточная цепь между выпускным и средней школой. Здесь нет излишней нагрузки, да и вообще 10 класс – пора, чтобы перевести дух и поднабраться сил на предстоящие испытания и год в целом. Химия в этом году, пожалуй, будет весьма непроста, исходя из школьной программы, и потрудиться будет нужно добротно.

Однако, по прошествии года школьник наверняка почерпнет достаточно нового, интересного и применимого в жизни. ГДЗ по химии для 10 класса — Шиманович. Авторы. Шиманович И.

Е., Василевская Е. И., Красицкий В. А. Готовое домашние задание (ГДЗ) от Путина по химии за 10 класс: решебники, ответы онлайн. Самые популярные и свежие ответы на задания из учебников от знаменитых авторов.   ГДЗ по физике для 10 класса – это сборники детальных решений и ответов, составленных на базе основных учебников по химии, используемых в общеобразовательных школах России.

Решение от задач по химии – решебник от Путина для 10 класса. Самым сложным разделом химии по праву считается органическая химия. По своей природе органические соединения обладают весьма неоднозначными свойствами, а их химические формулы порой имеют сложный и масштабный вид.

PDF, PDF, rtf, EPUB

Похожее:

Підручник по німецькій мові 7 клас басай

Українська література періоду відлиги

Геометрія 7 клас бевз тестові завдання 4

Лишенко зошит з математики 3 клас

Усний твір у публіцистичному стилі на суспільну тему конспект уроку 9 клас

Українська література. теорія літератури.

Гдз химия 9 клас украина

Скачать гдз химия 9 клас украина djvu

Онлайн решебник (ГДЗ) по химии для 9-го класса к новому учебнику года, авторов Шиманович, Василевская, с подробными объяснениями по всем параграфам. На данной странице представлены ГДЗ по химии 9 класс, которые наиболее часто используются школьниками в своей учебе в 9 классе. Очень важно подстраиваться под изменяющийс ритм времени, поэтому решебники так же изменяются и выходят на новый уровень.

Представленные решебники по химии приготовлены с целью улучшения Ваших оценок и помощи в решении домашнего задания в качестве средства для самопроверки своих знаний. Характерной особенностью решебников на сайте решак.ру является то, что все гдз 9 класс работают в режиме онлайн и доступны любому человеку в любое время суток бесплатно, без регистрации. ГДЗ (готовые домашние задания) по химии за 10 класс.  Девятый класс – один из самых трудных в школьном обучении.

Ученики впервые сдают государственные экзамены, получают аттестат об основном общем образовании. А ведь кроме учебы у шестнадцатилетних девушек и юношей полно других интересов. Поэтому школьники нуждаются в любой помощи, и ГДЗ по химии за 9 класс – отличный инструмент, который пригодится, чтобы: ускорить процесс выполнения домашних заданий; найти ответы на запутанные вопросы, посмотреть ход решения задач, удостовериться в правильности составления химических реакций; улучшить оценки; убедить учителя в своей работоспособности и ответстве.

2 класс 5 класс 6 класс 7 класс 8 класс 9 класс 10 класс 11 класс Все учебники. Математика. 2 класс.  ГДЗ Готовые домашние задания за 9 класс по Химии. Химия Оспанова 9 класс Авторы: Оспанова М., Белоусова Т., Аухадиева К. Издательство: Мектеп. Год: Химия Нурахметов 9 класс Авторы: Нұрахметов Н.Н., Жексембина К.М., Заграничная Н.А., Темірболатова Ә.Е., Сарманова К.А.

Издательство: Мектеп. ГДЗ 9 клас | ГДЗ Хімія. Однією з володарок найбільшої практичної частини вважається така дисципліна як хімія. Велика кількість завдань з неї припадає на долю учнів дев’ятого класу. Основну масу вправ школярі отримують з різноманітних шкільних підручників, до яких уже створені книги-помічниці. Цими напарниками підлітків стали розв’язання, які у відкритому та доступному вигляді мешкають на нашому порталі.

З такими функціональними довідниками на FreeGDZ дуже зручно працювати, отримуючи неймовірну користь від цього процесу. Рішення направлено допомагають з виконанням вправ різного рівня складності.

Готовая домашняя работа к предмету Химия онлайн бесплатно, правильные ответы, решебники и гдз за 9 класс, спиши онлайн с наших готовых домашних заданий и получи хорошую оценку на уроке.  Очередные испытания готовит последний в средней школе учебный год, явно обещающий быть жарким и волнительным. Химия в 9-ых классах – одна из тех непростых дисциплин, которая у некоторых даже попадется на экзамене. 2 класс 5 класс 6 класс 7 класс 8 класс 9 класс 10 класс 11 класс Все учебники. Математика. 2 класс.  ГДЗ Готовые домашние задания за 9 класс по Химии.

Химия Оспанова 9 класс Авторы: Оспанова М., Белоусова Т., Аухадиева К. Издательство: Мектеп. Год: Химия Нурахметов 9 класс Авторы: Нұрахметов Н.Н., Жексембина К.М., Заграничная Н.А., Темірболатова Ә.Е., Сарманова К.А. Издательство: Мектеп. Г.А. Лашевської. Решебник (ГДЗ) по Химии за 9 (девятый) класс авторы: Лашевської издательство Украина, год.

PDF, EPUB, djvu, doc

Похожее:

Конспект уроку не з дієсловами 5 клас

Відповіді дпа 9 клас англійська 2016

Й. я.ривкінд інформатика 9 клас

4 клас богданович математика

7 клас коло і хорда

Гдз на 9 клас химия

Скачать гдз на 9 клас химия fb2

ГДЗ по химии для 9 класса поможет всем ученикам усваивать данный предмет на отлично! Одни ученики могут проверять правильность решённых ими задач и упражнений, другие могут просто списать и понять, как решается данное упражнение. Пользуйся нашим ГДЗ, старайся понимать, как решается та или иная задача, и ты без проблем сможешь решать самостоятельные и контрольные работы.

Списывай на fabrika61.ru и стань отличником!. Ответы к учебнику по химии для 9 класса Габриелян.  Добавить книги в список» По запросу «» не найдено ни одной книги.

Химия. 9 класс. г. Габриелян О. С. «Химия. 9 класс. г.» ГДЗ. Габриелян О. С. Ответы к учебнику по химии для 9 класса Габриелян. ГДЗ рабочая тетрадь по химии 9 класс.

Еремин В.В., Дроздов А.А., Шипарева Г. А., ГДЗ рабочая тетрадь по химии 9 класс. Микитюк А.Д., ГДЗ рабочая тетрадь по химии 9 класс. Боровских Т.А., Габрусева Н.И., Рудзитис Г.Е., Фельдман Ф.Г., ГДЗ рабочая тетрадь по химии 9 класс.

Микитюк А.Д., Габриелян О.С., ГДЗ решебник по химии 9 класс. Габриелян О.С., ГДЗ решебник по химии 9 класс.  ГДЗ тесты по химии 9 класс Боровских. Электролитическая диссоциация. Боровских Т.А., ГДЗ тесты по химии 9 класс Рябов. Неметаллы. Рябов М.А., ГДЗ тесты по химии 9 класс Боровских.

Азот и фосфор. Боровских Т.А., ГДЗ тесты по химии 9 класс Рябов. Металлы. Онлайн решебник по химии за 9 класс Габриелян содержит в себе решебники к сразу двум учебникам по химии Габриеляна: за и года. Ответы к учебнику за год обозначены буквой с («старый»), включая и лабораторные работы.

За основную нумерацию приняты номера глав «нового» учебника, номера же глав «старого» отмечены в скобках.

Наши ГДЗ химия 9 класс – рабочая и тщательно проверенная информация нашими специалистами. На нашем сайте собраны несколько редакций учебников, утвержденных министерством образования. Также здесь есть ГДЗ по химии 9 класс рабочая тетрадь, тесты для проверки знаний, лабораторные и контрольные. А скачать ГДЗ химии 9 класс можно даже на свой смартфон или пользоваться онлайн. Решебник по химии 9 класс – это удобно и практично. Используя при выполнении домашнего задания наши решебники, ваш ребенок получает отличную возможность закрепить полученные в школе знания.

Готовая домашняя работа к предмету Химия онлайн бесплатно, правильные ответы, решебники и гдз за 9 класс, спиши онлайн с наших готовых домашних заданий и получи хорошую оценку на уроке.  Очередные испытания готовит последний в средней школе учебный год, явно обещающий быть жарким и волнительным. Химия в 9-ых классах – одна из тех непростых дисциплин, которая у некоторых даже попадется на экзамене. ГДЗ по химии за 9 класс созданы для самостоятельной проверки и подготовки.

С помощью таких пособий можно подготовиться к ОГЭ без помощи репетиторов. В них собраны все основные задания с ответами: «Периодический закон и система Менделеева», «Химическая связь», «Окислительные и восстановительные реакции», «Металлы», «Неметаллы» и многое другое из курса химии за 9 класс.   Решебники по химии за 9 класс включают в себя ответы с комментариями, чтобы ученик самостоятельно разобрался в теме на основе готовых примеров. Также в готовых тетрадях и сборниках с ответами содержатся решенные лабораторные и тестовые работы.

Готовое домашние задание (ГДЗ) от Путина по химии за 9 класс: решебники, ответы онлайн. Самые популярные и свежие ответы на задания из учебников от знаменитых авторов.  ГДЗ по Химии 9 класс: Габриелян О.С. Издатель: О. С. Габриелян. — 2-е издание, Дрофа, г. ГДЗ по физике для 9 класса – это совокупность решенных заданий, составленных уравнений реакции и сформулированных ответов на вопросы, составленная на основании учебников по химии, которые применяются ныне в большинстве российских общеобразовательных школ.

Решение задач по химии – решебник от Путина для 9 класса.

rtf, djvu, fb2, fb2

Похожее:

Завдання зно українська мова 2012

Домашня завдання математика 4 клас

Укр мова 8 класс бондаренко решебник

Відповіді до зошита з біології 9 клас вихренко андерсон 2 частина

Завдання з розвитку мовлення 3 клас

Домашнє читання англ мова

Центральна і периферична нервова система 9 клас

План-конспект уроку з всесвітньої історії 6 клас

Гдз по химии попель 7 клас

Скачать гдз по химии попель 7 клас djvu

Вот и прочти Химия 7 класс Габриелян здесь: это интересно: Категория: Учебники 7 класс бесплатно С точки зрения.   Вы здесь: Главная сайта ГДЗ Химия классы читать Химия 7 класс Габриелян онлайн. читать Химия 7 класс Габриелян онлайн. Просмотров: Инфо. Вот и прочти Химия 7 класс Габриелян здесь, это интересно.

Язык: русский.  Вы прочитали Химия 7 класс Габриелян отличной Вам учебы! Самые популярные статьи: Химия и Физика учебник класс Гуревич смотреть онлайн. Решебник Сборник задач Химия ГДЗ (ответы) Хомченко онлайн. Рабочая тетрадь 6 класс Химия и Физика Гуревич Рабочая тетрадь Химия 7 класс Габриелян смотреть онлайн. Химия / 7 класс / Попель Решебник. Електронна книжка з хіміїі для 7 класу, автори: Попель і Крикля. Підручник виданий в році. Читать онлайн решебник ГДЗ Попель 7 класс (дождитесь полной загрузки страницы ) Поделиться: Click to share on Facebook (Открывается в новом окне).

Нажмите, чтобы поделиться на Twitter (Открывается в новом окне). Нажмите, чтобы поделиться в Google+ (Открывается в новом окне). Нажмите для печати (Открывается в новом окне). НТУ “ХПИ” – одни из шести университетов Украины, признанных в Мире сразу по двум рейтингам. Химия 7 класс Попель П.П. учебник. Подробные гдз и решебник по Химии для 7 класса, авторы учебника: Попель П.П. на год.

ГДЗ по химии за 7 класс П.П. Попель — это удобно. Изучение химии — это титанический труд. Особенности седьмого класса в том, что школьники уже умеют работать самостоятельно и в состоянии рационально оценить сложность задания.

Однако, далеко не всегда они могут самостоятельно разобраться в слишком сложном задании. Именно для таких сложных ситуаций и были созданы ГДЗ по химии за 7 класс П.П.

Попель, Л.С. Крыкля Издание П.П. Попель, Л.С. Крыкля ГДЗ по химии за 7 класс призвано научить школьников мыслить логически, и не бояться самостоятельности. Что в ГДЗ. ГДЗ за 7 класс по химии П.П. Попель. Зубрилка — подробные гдз и решебник по Химии для 7 класса Попель П.П..

Спиши решения онлайн с любого устройства. Задания. Страницы решебника. Ответы. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Вот и прочти Химия 7 класс Габриелян здесь: это интересно: Категория: Учебники 7 класс бесплатно С точки зрения.   Вы здесь: Главная сайта ГДЗ Химия классы читать Химия 7 класс Габриелян онлайн. читать Химия 7 класс Габриелян онлайн. Просмотров: Инфо.

Вот и прочти Химия 7 класс Габриелян здесь, это интересно. Язык: русский.  Вы прочитали Химия 7 класс Габриелян отличной Вам учебы! Самые популярные статьи: Химия и Физика учебник класс Гуревич смотреть онлайн.

Решебник Сборник задач Химия ГДЗ (ответы) Хомченко онлайн. Рабочая тетрадь 6 класс Химия и Физика Гуревич Рабочая тетрадь Химия 7 класс Габриелян смотреть онлайн.

fb2, fb2, djvu, rtf

Похожее:

Укр мова 8 клас цікаве

Гдз робочий зошит з інформатики 3 клас ломаковська проценко ривкінд зошит

Хімія 9 клас буринська 2009

Тести біологія 6-11 клас онлайн

Домашня робота українська мова 3 клас захарійчук вправа 122

Доповідь на педраду про стан викладання історії

Гдз 6 клас нім мова сотникова 2 рік навчання

Переклад з англійської на українську мову 8 клас

Гдз по химии рудзитис 8 класс задачи

Скачать гдз по химии рудзитис 8 класс задачи djvu

Химия 8 класс. Учебник. Рудзитис, Фельдман. Просвещение. Большинство школьных предметов сейчас не по силу среднестатистическому школьнику. С целью облегчить обучение был создан решебник к учебнику «Химия 8 класс Учебник Рудзитис, Фельдман Просвещение».  ГДЗ — отличный помощник в обучении. Большинство учебных пособий создают задания по шаблону, соответственно и решаются они так же. Потому ученик может разобраться в задании дома, без репетиторов и лишних затрат времени.

Плюсами такого обучения является следующее: Быстро справившись и разобравшись с заданием, есть больше времени на отдых. Любой, кто хочет, может легко стать отличником, приложив немного усилий. ГДЗ, готовые домашние задания, решения, решебник к учебнику Химии 8 кл., Рудзитис, Фельдман.Пособие включает в себя ответы на все вопросы и задания учебника.

ГДЗ, готовые домашние задания, р.  Главная» Решебники, ГДЗ» ГДЗ (решебник) по химии 8 класс — Рудзитис Фельдман. ГДЗ (решебник) по химии 8 класс — Рудзитис Фельдман. cкачать в PDF. ГДЗ, готовые домашние задания, решения, решебник к учебнику Химии 8 кл., Рудзитис, Фельдман.Пособие включает в себя ответы на все вопросы и задания учебника.

Рубрика: Решебники, ГДЗ / Химия. Автор: Рудзитис Г.Е., Фельдман Ф.Г. Год: , Для учеников: 8 класс. Язык учебника: Русский. Формат: PDF. Химия. 8 класс. Рудзитис Г.Е., Фельдман Ф.Г.,М Просвещение. Урок 1. «Предмет химии. Читать еще.  Пособие для учителя — элемент информационно-образова-тельной среды линии УМК по химии для 8—9 классов Читать еще. flowerdecor64.ru pdf. Посмотреть.

Анализ УМК по химии 8 — 11 классы (авторы) Программы разработаны к учебникам химии авторов Г.Е. Рудзитиса и Ф.Г. Фельдмана для 8 и 9 классов, а также Читать еще. flowerdecor64.ru docx. Посмотреть. Аннотация к рабочей программе по химии 8- 9 класс. Неорганическая химия. 9 класс: учебник для общеобразовательных учреждений / Г.Е. Рудзитис, Ф.Г. Фельдман. Читать еще. flowerdecor64.ru §1. Предмет химии. Вещества и их свойства: Вопросы до параграфа: вопрос №1 вопрос №2 Лабораторный опыт №1: Изучение физических свойств сахара и серы Подумайте, ответьте.

Готовые Домашние Задания, Решебник по Химии 8 класс. Рудзитис, Фельдман.

На этой странице размещены все ГДЗ к учебнику по химии за 8 класс авторов Г.Е. Рудзитис, Ф.Г. Фельдман года издания. Все задания данного решебника подробно рассмотрены и решены авторами, ученикам остается только списывать и забыть о домашних заданиях!

Однако сайт «flowerdecor64.ru» рекомендует списывать каждое задание с пониманием, чтобы при попадании похожих заданий и задач ученики сами смогли их решить. Подробный решебник (гдз) по Химии для 8 класса, авторы учебника: Г.Е. Рудзитис, Ф.Г. Фельдман на весь учебный год от Спиши.нет.  Сборник ГДЗ к учебнику Рудзитис Г.Е.

поможет восьмиклассникам разобраться в пройденном на уроке материале по химии быстро и качественно. Для учеников самым важным является то, что в издании автор детально расписывает как протекает тот или иной процесс. Таким образом, школьник будет наперед знать, какого результата ждать от химического опыта на практическом занятии. Также в решебнике углубленно рассматриваются основные законы и правила проведения сложных химических процессов, что в начале изучения предмета очень важно.

ГДЗ по химии за 8 класс авторов Рудзитис Г.Е., Фельдмана Ф.Г. года издания. Пособие по своему объему достаточно большое и охватывает 50 параграфов. В него вошли решенные разнообразные лабораторные опыты и практические работы. Сборник содержит 9 основных глав и готовые дополнительные упражнения, направленные на закрепление школьниками изученного материала. Сюда вошли верные ответы на самостоятельные работы, разделенные на 2 варианта. Все задания касаются тем: «Молекулы и атомы», «Химические элементы», «Типы химических реакций», «Воздух и его состав» и т.д.

Быстрый поиск. НАЙТИ. Выберите за.

EPUB, PDF, txt, PDF

Похожее:

Практична робота по географії 9 клас уварова

Алгебра 10 клас мерзляк розвязки

Уроки з англійської мови 10 клас

Відкритий урок з української літератури 10 клас

Гдз нім мова 7 клас сидоренко 2015

План конспект уроку з зарубіжної літератури 7 клас

Фізика 10-11 клас онлайн

Міні проект на тему живі фільтри 6 клас біологія

Рутений

Химический элемент рутений относится к переходным металлам. Он был открыт в 1844 году Карлом К. Клаусом.

Зона данных

Классификация:	Рутений — переходный металл
Цвет:	серебристо-белый
Атомный вес:	101,07
Состояние:	цельный
Температура плавления:	2330 o C, 2603 K
Температура кипения:	4150 o C, 4423 K
Электронов:	44
Протонов:	44
Нейтроны в наиболее распространенном изотопе:	58
Электронные оболочки:	2,8,18,15,1
Электронная конфигурация:	[Kr] 4d 7 5s 1
Плотность при 20 o C:	12.2 г / см 3

Показать еще, в том числе: температуры, энергии, окисление,
реакции, соединения, радиусы, проводимости

Атомный объем:	8,3 см 3 / моль
Состав:	hcp: шестиугольное закрытие pkd
Твердость:	6,5 МОС
Удельная теплоемкость	0,238 Дж г -1 К -1
Теплота плавления	24. 0 кДж моль -1
Теплота распыления	652 кДж моль -1
Теплота испарения	595,0 кДж моль -1
1 st энергия ионизации	711,1 кДж моль -1
2 nd энергия ионизации	1617,1 кДж моль -1
3 rd энергия ионизации	2746.9 кДж моль -1
Сродство к электрону	101 кДж моль -1
Минимальная степень окисления	-2
Мин. общее окисление нет.	0
Максимальное число окисления	8
Макс. общее окисление нет.	4
Электроотрицательность (шкала Полинга)	2,2
Объем поляризуемости	9.6 Å 3
Реакция с воздухом	Вт / высота, ⇒ RuO 4
Реакция с 15 M HNO 3	Вт / высота, ⇒ RuO 4
Реакция с 6 M HCl	нет
Реакция с 6 М NaOH	нет
Оксид (оксиды)	РуО 2 , РуО 4
Гидрид (-ы)	–
Хлорид (ы)	RuCl 2 , RuCl 3
Атомный радиус	134 вечера
Ионный радиус (1+ ион)	–
Ионный радиус (2+ ионов)	–
Ионный радиус (3+ ионов)	82 вечера
Ионный радиус (1-ионный)	–
Ионный радиус (2-ионный)	–
Ионный радиус (3-ионный)	–
Теплопроводность	117 Вт м -1 K -1
Электропроводность	14. 9 x 10 6 См -1
Температура замерзания / плавления:	2330 o C, 2603 K

Металлы платиновой группы
Эти металлы обладают схожими свойствами и часто присутствуют в одних и тех же минеральных рудах.

Открытие рутения

Доктор Дуг Стюарт

Рутений был последним из шести обнаруженных металлов платиновой группы (платина, палладий, родий, осмий, иридий и рутений).

Считалось, что первое открытие рутения произошло в 1828 году, когда шведский химик Йонс Якоб Берцелиус и русский химик Готфрид В. Осанн исследовали остатки неочищенных платиновых руд после их растворения в царской водке (концентрированный раствор соляной и азотной кислот. ).

Осанн считал, что в этих остатках присутствуют три новых металла, которые он назвал плюраном, полинием и рутением. Однако Берцелиус был настроен скептически.

Позже, в 1844 году, в Казани, Россия, Карл К. Клаус повторил работу Осанна, чтобы прояснить результаты. Он доказал, что в остатках был только один новый металл. Для этого нового металла он сохранил название Осанна — рутений.

Клаус использовал длительный процесс для получения соли, хлоррутената аммония, (NH ₄ ) ₂ RuCl ₆ , из которой он смог выделить металлический рутений и определить его свойства. ⁽¹⁾

Название элемента происходит от латинского слова «Ruthenia», означающего «Россия», поскольку платиновые руды родом из Уральских гор в России.

Ниже приведена фотография Томихандорфа 1 грамма шарика рутения высокой чистоты.

Рутений невосприимчив к концентрированным кислотам, но растворяется бытовым отбеливателем. Не пытайтесь повторить это дома!

Поверхность металлического рутения обеспечивает подходящую среду для выращивания высококачественных слоев графена большой площади. Изображение: BNL

Внешний вид и характеристики

Вредное воздействие:

Рутений считается канцерогеном, и его соединения сильно окрашивают кожу.Четырехокись рутения (RuO ₄ ) высокотоксична.

Характеристики:

Рутений — очень редкий, твердый, блестящий, хрупкий, серебристо-белый металл, не тускнеющий при комнатной температуре.

Типичный для переходных металлов рутений может существовать во многих степенях окисления, наиболее распространенными из которых являются степени окисления II, III и IV.

Металл не подвержен воздействию воздуха, воды и кислот.

Реагирует с расплавленными щелочами и галогенами и может взрывоопасно окисляться.

Использование рутения

Небольшие количества рутения используются для упрочнения платины и палладия, и он также может быть легирован этими металлами для создания электрических контактов для обеспечения высокой износостойкости.

Добавление 0,1% рутения в сотни раз повышает коррозионную стойкость титана.

Рутений обладает каталитическими свойствами; например, сероводород можно расщепить светом в присутствии водной суспензии частиц сульфида кадмия, загруженных диоксидом рутения.

Интересно, что рутений используется в некоторых перьях Parker, таких как Parker 51, перо которого имеет маркировку «RU» и состоит из 96,2% рутения и 3,8% иридия ⁽²⁾ .

Численность и изотопы

Изобилие земной коры: 1 часть на миллиард по весу, 0,2 части на миллиард по молям

Солнечная система изобилия: 5 частей на миллиард по весу, 0,06 частей на миллиард по молям

Стоимость, чистая: 1400 долларов за 100 г

Стоимость, оптом: 650 долларов за 100 г

Источник: Рутений часто встречается в природе в свободном состоянии вместе с другими металлами платиновой группы.В промышленных масштабах его получают из пентландита (сульфида железа и никеля), который содержит небольшое количество рутения.

Рутений может быть также извлечен из отработавшего ядерного топлива, однако, если он получен таким образом, он будет содержать радиоактивные изотопы. Его необходимо безопасно хранить не менее десяти лет, пока радиоактивные изотопы не распадутся.

Изотопы: рутений имеет 26 изотопов, период полураспада которых известен, с массовыми числами от 90 до 115. Встречающийся в природе рутений представляет собой смесь семи изотопов, и они находятся в указанных процентах: ⁹⁶ Ru (5.5%), ⁹⁸ Ru (1,9%), ⁹⁹ Ru (12,8%), ¹⁰⁰ Ru (12,6%), ¹⁰¹ Ru (17,1%), ¹⁰² Ru (31,6%) и ¹⁰⁴ Ru (18,6%). Естественно, наиболее распространенным изотопом является ¹⁰² Ru с содержанием 31,6%.

Список литературы

1. Мэри Эльвира Уикс, «Открытие элементов». VIII. The Platinum Metals., J. Chem. Educ., Июнь 1932 г., стр. 1028-1032.
2. Нибстер — Где Иридиум?

Цитируйте эту страницу

Для онлайн-ссылки скопируйте и вставьте одно из следующего:

  chemicool.com/elements/ruthenium.html"> рутений 
 

или

  Факты об элементе рутения 
 

Чтобы процитировать эту страницу в академическом документе, используйте следующую ссылку в соответствии с MLA:

 «Рутений». Chemicool Periodic Table. Chemicool.com. 18 октября 2012 г. Интернет.
. 

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Есть много причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или уточнить у системного администратора.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файлах cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Пример из медицинской неорганической химии

Молекулы.2019 Май; 24 (10): 1995.

Энцо Алессио

¹ Кафедра химических и фармацевтических наук, Университет Триеста, Via L. Giorgieri 1, I-34127 Триест, Италия

Луиджи Мессори

² Департамент Chemistry ‘Ugo Schiff’, Университет Флоренции, Via della Lastruccia 3-13, I-50019 Sesto Fiorentino, Италия

Изток Турель, академический редактор

¹ Департамент химических и фармацевтических наук, Университет Триеста, Via L.Giorgieri 1, I-34127 Trieste, Italy

² Химический факультет Ugo Schiff, Университет Флоренции, Via della Lastruccia 3-13, I-50019 Sesto Fiorentino, Италия

Поступило 14 мая 2019 г .; Принято 22 мая 2019 г.

Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья — статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Эта статья цитировалась другими статьями в PMC. .

Abstract

НАМИ-A ((ImH) [ транс -RuCl ₄ (dmso-S) (Im)], Im = имидазол) и KP1019 / 1339 (KP1019 = (IndH) [ транс -RuCl ₄ (Ind) ₂ ], Ind = индазол; KP1339 = Na [ транс -RuCl ₄ (Ind) ₂ ]) — два структурно родственных координационных соединения рутения (III), которые очень привлекали внимание. внимания научного сообщества медицинской неорганической химии как перспективных кандидатов в противораковые препараты.Это привело к значительному количеству исследований их соответствующих химико-биологических свойств и к возможному допуску обоих к клиническим испытаниям. Обнадеживающие фармакологические характеристики позволили квалифицировать KP1019 главным образом как цитотоксический агент для лечения резистентных к платине колоректального рака, тогда как нецитотоксический NAMI-A получил репутацию очень эффективного антиметастатического препарата. Критический и строго сравнительный анализ исследований, проведенных до сих пор на NAMI-A и KP1019, позволяет нам определить состояние этих экспериментальных препаратов рутения с точки зрения соответствующих фармакологических профилей и потенциальных клинических применений, а также получить некоторое представление о них. присущие молекулярные механизмы.Несмотря на их очевидное структурное родство, все же возникают глубоко разные биологические и фармакологические профили. В целом, эти два знаковых комплекса рутения образуют образцовый и уникальный случай в области медицинской неорганической химии.

Ключевые слова: противораковое средство, антиметастаз, захват, связывание с белками, рутений, клиническое исследование, биораспределение, активация, аквация

1. KP1019 и NAMI-A, два структурно схожих комплекса рутения для лечения рака: вводные замечания

Два структурных замечания родственные координационные соединения Ru (III), известные как NAMI-A ((ImH) [ транс -RuCl ₄ (dmso-S) (Im)], Im = имидазол) и KP1019 / KP1339 (KP1019 = (IndH) [ транс -RuCl ₄ (Ind) ₂ ], Ind = индазол; KP1339 = Na [ транс -RuCl ₄ (Ind) ₂ ], т.е.например, натриевая соль KP1019,), в конечном итоге достигли стадии клинической оценки на людях, открыв путь к большим ожиданиям в отношении нового класса противораковых препаратов на основе металлов. Этот обзор предназначен для сравнительного анализа основных характеристик этих двух предполагаемых препаратов почти через 30 лет после их открытия; В обзоре проиллюстрировано текущее понимание механизмов их действия и перспективы клинического применения. В ходе их разработки и описания несколько подробных обзорных статей были сосредоточены на KP1019 [1,2,3] или NAMI-A [4,5,6,7,8,9,10] или на обоих [11,12, 13,14,15,16,17,18,19,20,21,22] (и другие соединения металлов), к которым отнесется заинтересованный читатель.

Схематические структуры NAMI-A ((ImH) [ транс -RuCl ₄ (dmso-S) (Im)], Im = имидазол), KP1019 / KP1339 (KP1019 = (IndH) [ транс — RuCl ₄ (Ind) ₂ ], Ind = индазол; KP1339 = Na [ транс -RuCl ₄ (Ind) ₂ ]) и KP418 (имидазолий транс -бис-имидазолтетрахлоррутенат (III) ), (ImH) [ транс -RuCl ₄ (Im) ₂ ]). KP1019 иногда также называют FFC14 или FFC14a или FFC14A.Натриевая соль KP1019, помимо KP1339, также называется KP-1339, или NKP1339, или — в последнее время — IT-139. Первоначально имидазольный комплекс KP418 назывался ICR.

Вкратце, здесь мы можем сказать, что KP1019 и NAMI-A были первоначально открыты как следствие интенсивной синтетической работы, проведенной в области противораковых комплексов металлов после клинического утверждения цисплатина в 1978 году. Первоначальная работа по комплексам Ru первоначально была проведено MJ Clarke et al. в 1980-х годах исследовал простые хлораминовые соединения Ru (III), такие как fac — [RuCl ₃ (NH ₃ ) ₃ ] и цис- — [RuCl ₂ (NH ₃ ) ₄ ] Cl [23], которые были непосредственно смоделированы на основе цисплатина.Примечательно, что в 1986 году Б.К. Keppler et al. впервые сообщили о противоопухолевой активности инновационного водорастворимого анионного комплекса Ru (III), т. е. имидазолия транс -бис-имидазолтетрахлоррутенат (III), (ImH) [ транс -RuCl ₄ (Im ) ₂ ] (Im = имидазол), который позже был обозначен как KP418 (), против лейкемии P388 и меланомы B16 у мышей BDF ₁ [24]. В некотором смысле, KP418 является непосредственным предшественником KP1019 и, в свою очередь, NAMI-A. Примечательно, что KP418 продемонстрировал высокую эффективность против автохтонной модели колоректального рака. Эффект ингибирования опухолей был даже лучше, чем у циклофосфамида, цисплатина или 5-фторурацила, которые использовали в качестве контрольных соединений. Сопоставимые результаты, которые показали подавление роста опухоли, превышающее 90%, были позже получены с менее токсичным аналогом индазола (Ind), (Hind) [ транс -RuCl ₄ (Ind) ₂ ] (KP1019,) [ 25], который позже был заменен более растворимой натриевой солью Na [ транс -RuCl ₄ (Ind) ₂ ] (KP1319 / NKP1339 / FCC14A / IT-139,), которая была получена из KP1019 в двухступенчатый катионный обмен через соль тетраметиламмония [26].Стоит подчеркнуть, что исследуемая модель опухоли не чувствительна к клинически установленным противоопухолевым агентам, включая цисплатин, за исключением комбинированной терапии 5-фторурацил / лейковорин, которая показывает умеренную активность.

Захватывающие результаты, полученные Keppler et al. на комплексах Ru (III) -азола послужило толчком к развитию в начале 1990-х годов другого класса структурно родственных соединений Ru (III) -dmso. Г. Местрони и Э. Алессио впервые получили промежуточное соединение Ru (III) -dmso X [ транс -RuCl ₄ (dmso-S) ₂ ] (X ⁺ = (dmso) ₂ H ⁺ , Na ⁺ , NH ₄ ⁺ ), который имеет очевидное структурное сходство с противораковыми активными транс -азольными комплексами Ru (III) (соединения типа КП), описанными выше [27].Хотя сам по себе не подходит для биологических тестов, Na [ транс -RuCl ₄ (dmso-S) ₂ ] оказался отличным предшественником для соединений общей формулы Na [ транс -RuCl ₄ (dmso-S) (L)] (где L = NH ₃ , азол или пиридин), которые показали большую стабильность в водном растворе [28]. Тесты, проведенные Sava et al. на солидных метастазирующих опухолях у мышей вскоре стало очевидным, что эти соединения вызывают заметное уменьшение образования метастазов в легких, которое было значительно больше, чем не впечатляющее снижение роста первичной опухоли [29,30]. Удивительно, но антиметастатический эффект был более выражен при ежедневном приеме низких доз, чем при приеме больших доз с интервалами без лекарств. Затем для дальнейших исследований был выбран водорастворимый имидазольный комплекс Na [ транс -RuCl ₄ (dmso-S) (Im)] (NAMI,). Позже NAMI был заменен соответствующей солью имидазолия (ImH) [ транс -RuCl ₄ (dmso-S) (Im)], названной NAMI-A, которая показала улучшенное получение, большую стабильность в твердом состоянии, и лучший аналитический профиль при сохранении хорошей растворимости в воде.

Интересно, что соединения как KP-типа, так и NAMI-A-типа не прошли обычный предварительный скрининг in vitro цитотоксичности в отношении линий раковых клеток, а вместо этого были немедленно исследованы на животных моделях. Эта необычная процедура сыграла важную роль в их дальнейшем развитии: фактически, ни один из этих структурно подобных комплексов Ru (III) не является особенно цитотоксичным (см. Также ниже) [31].

2. КП1019 и НАМИ-А: структурная химия и химия растворов; Биомолекулярные взаимодействия

Подробное сравнительное описание и интерпретация химических свойств и химического поведения в растворе NAMI-A и KP1019 строго требуется для лучшего понимания их соответствующих биологических профилей.По этим темам сейчас доступна обширная литература [1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21 , 22]. Основные особенности этих двух структурно близких комплексов будут кратко описаны ниже.

2.1. Структурная химия и химия раствора

И NAMI, и NAMI-A имеют один и тот же псевдооктаэдрический центр рутения (III), окруженный четырьмя хлоридными лигандами в экваториальной плоскости. Один S-связанный dmso (dmso-S) и один имидазол занимают две аксиальные позиции. Отрицательный заряд нейтрализуется Na ⁺ в НАМИ и катионом имидазолия в НАМИ-А.НАМИ-А совершенно стабилен в твердом состоянии, тогда как в водном растворе он претерпевает относительно быстрые гидролитические процессы, которые сильно зависят от pH [5,6,32,33]. При 37 ° C и физиологическом pH исходный комплекс исчезает из раствора в течение прибл. 15 мин из-за быстрого гидролиза хлоридов и дмсо, что приводит к образованию темно-зеленых полиоксо-разновидностей и, в конечном итоге, к черному осадку. Напротив, комплекс значительно более стабилен при умеренно кислом pH (3,0–6,0) и в чистой воде (pH ок.5.5), где происходит только медленный гидролиз dmso. Интересно — и это согласуется с механизмом диссоциативного акватирования — комплексы NAMI-A-типа, несущие азольные лиганды, которые являются менее основными, чем имидазол, такие как пиразол и тиазол, более стабильны, чем NAMI-A в слабокислом водном растворе [34].

Присутствие dmso-S в координационной сфере придает относительно высокий восстановительный потенциал NAMI-A: E ° + 235 мВ по сравнению с NHE (нормальный водородный электрод) [28,35,36]. Как следствие, НАМИ-А при pH 7.4 и 25 ° C количественно и почти мгновенно восстанавливается до соответствующих дианионных форм Ru (II) [ транс -RuCl ₄ (dmso-S) (Im)] ^2– путем добавления стехиометрических количеств биологически соответствующие восстановители, такие как аскорбиновая кислота (AsH) или глутатион (GSH) [35,37].

Геометрия аниона Ru (III) в KP1019 аналогична геометрии NAMI-A, с четырьмя экваториальными хлоридными лигандами и двумя аксиальными индазольными лигандами. KP1019 стабилен в твердом состоянии и демонстрирует умеренную растворимость в воде, в которой он значительно более стабилен, чем NAMI-A.Фактически, в водном растворе при 25 ° C происходит медленный обмен одного хлоридного лиганда на воду (примерно 2% в час) [38] с образованием соответствующего нейтрального комплекса мер , транс -RuCl ₃ (Ind) ₂ (OH ₂ ), который был выделен и структурно охарактеризован [39]. Как и NAMI-A, KP1019 гидролизуется быстрее при повышении pH: при 37 ° C период полураспада комплекса составляет 5,4 ч в фосфатном буфере при pH 6,0, тогда как он меньше 0.5 ч при pH 7,4, где также происходит высвобождение индазольных лигандов [38]. Часто сообщалось об образовании осадка в течение нескольких минут из свежего раствора KP1019, в зависимости от концентрации, pH и температуры [38,40]. В фосфатном буфере при pH 7 KP1019 имеет более низкий окислительно-восстановительный потенциал по сравнению с NAMI-A ( E ° = +30 мВ по сравнению с NHE, измеренным на более растворимой натриевой соли KP1339) [36]. Keppler et al. продемонстрировали, что и аскорбиновая кислота, и глутатион способны восстанавливать транс-анион — [RuCl ₄ (Ind) ₂ ] ^—, хотя и с меньшей скоростью, чем NAMI-A: в растворе с фосфатным буфером, полное восстановление KP1019 требуется от минут (AsH) до часов (GSH), даже когда GSH или AsH находятся в небольшом избытке [41].Параллельно наблюдались осадки не охарактеризованных видов.

2.2. Биомолекулярные взаимодействия

Взаимодействия NAMI-A и KP1019 с несколькими биологически релевантными молекулами были подробно изучены с помощью различных методов, уделяя особое внимание, с одной стороны, ДНК и коротким одноцепочечным или двухцепочечным олигонуклеотидам — ​​совсем недавно к РНК — и, с другой стороны, для моделирования и транспорта белков.

2.2.1. Нуклеиновые кислоты

Важное исследование, в котором анализируется взаимодействие NAMI-A и KP1019 с молекулами ДНК в бесклеточной среде, было проведено Brabec et al.[42] и недавно включили в специальный обзорный доклад [43]. Модификации природной ДНК были охарактеризованы с помощью ряда биофизических методов. В целом результаты показали, что два соединения Ru способны необратимо координироваться с ДНК; однако их способ связывания с ДНК, по-видимому, сильно отличается от способа связывания цисплатина. NAMI-A связывается с ДНК in vitro значительно быстрее, чем KP1019, а также цисплатин, что соответствует его большей кинетической реактивности; он также образует бифункциональные внутрицепочечные аддукты на двойной спирали ДНК, которые способны прекращать синтез РНК in vitro.Напротив, способность KP1019 образовывать такие аддукты заметно ниже. Несмотря на то, что связывание как NAMI-A, так и KP1019 влияет на структуру ДНК, конформационные изменения, вызываемые соединениями рутения, обычно меньше, чем у препаратов платины, что приводит к менее серьезным искажениям и повреждению ДНК. Позже Keppler et al. использовали передовые методы масс-спектрометрии для описания взаимодействия двух комплексов с олигонуклеотидами [44]. В частности, связывание KP1019 и NAMI-A с различными двухцепочечными олигонуклеотидами исследовали с помощью масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением и сравнивали со связыванием платиновых препаратов цисплатина, карбоплатина и оксалиплатина.Примечательно, что степень образования аддукта снижалась в следующем порядке: цисплатин> оксалиплатин> NAMI-A> KP1019. Сайты связывания этих металл-соединений с олигонуклеотидами были идентифицированы с помощью тандемной масс-спектрометрии сверху вниз; Во всех случаях подчеркивалось сильное предпочтение прямого связывания с остатками гуанина. Аналогичный результат был получен в более позднем исследовании, в котором сравнивалось взаимодействие NAMI-A и аналога пиридина (pyH) [ транс -RuCl ₄ (dmso-S) (py)] (названного AziRu) с обоими одноцепочечные и дуплексные олигонуклеотиды [45]. В обоих случаях наблюдали образование стабильных аддуктов между двумя комплексами и гуанин-содержащими олигомерами. Интересно, что олигонуклеотидная структура включала фрагмент {Ru (Im)} при обработке NAMI-A, но голый ион Ru при обработке AziRu.

О первом исследовании взаимодействия NAMI-A с РНК было сообщено в 2011 году [46]. Когда дрожжи ( Saccharomyces cerevisiae ) обрабатывали 150 мкМ и 450 мкМ растворами NAMI-A, наблюдали значительное дозозависимое накопление Ru в экстрагированной клеточной РНК.In vitro было обнаружено, что модельные олигонуклеотиды РНК (и ДНК) связывают акватированные производные NAMI-A. Усиленное связывание видов Ru происходило в восстанавливающих условиях (аскорбиновая кислота). Совсем недавно было проведено сравнительное исследование NAMI-A / KP1019 на более структурно сложной модели, тРНК, которая является наиболее распространенной, стабильной и растворимой формой РНК в цитозоле [47]. Фактически, более сложные структуры нуклеиновых кислот, такие как третичные структуры тРНК, обеспечивают множество связывающих карманов, недоступных для коротких олигонуклеотидов, где преобладают взаимодействия металлических фрагментов со специфическими основаниями. Было обнаружено, что KP1019 более прочно, чем NAMI-A, связывается с тРНК. Кроме того, в отличие от того, что ранее было обнаружено с олигонуклеотидами [46], восстановление обоих соединений до Ru (II) привело к значительному снижению связывания. В то время как связывание NAMI-A лучше всего объясняется электростатическими взаимодействиями, KP1019, как полагают, интеркалирует — через относительно большие индазольные лиганды — в π-стопки тРНК внутри структурно сложных связывающих карманов.

2.2.2. Белки

Взаимодействие NAMI-A и KP1019 с белками интенсивно исследовалось.Примечательно, что ранние исследования были сосредоточены на их взаимодействии с основными белками сыворотки: т. Е. С сывороточным альбумином (HSA), который на сегодняшний день является наиболее распространенным белком в плазме (около 600 мкМ), и трансферрином сыворотки (HSTf, концентрация которого примерно в 15–20 раз ниже, чем HSA). В частности, интерес к трансферрину сыворотки был вызван тем, что химическое поведение Ru (III) могло быть каким-то образом сходным с таковым Fe (III). Соответственно, в соответствии со стратегией «троянского коня» было предложено, главным образом, Кепплером и др., Что механизмы транспорта железа могут использоваться нефизиологическими видами рутения в качестве разумного способа проникновения в клетки [3].Кроме того, поскольку раковые клетки обычно требуют гораздо большего количества железа, чем здоровые клетки, и экспрессируют большее количество рецепторов трансферрина [48,49,50], было высказано предположение, что такое опосредованное трансферрином поглощение может придать некоторую селективность раковым клеткам к соединения рутения. Исследования, хотя первоначально были сосредоточены на взаимодействии с сывороточным трансферрином, впоследствии были распространены на основной сывороточный белок, то есть сывороточный альбумин, для которого доступны другие механизмы интернализации.

Мы хотели бы подчеркнуть, что некоторые важные вклады в понимание взаимодействий KP1019 и NAMI-A с белками сыворотки были внесены группами Лэя, Уолсби и Харриса с использованием различных спектроскопических методов, в частности XAS, ESR, и ENDOR [51,52,53,54,55]. Примечательно, что было показано, что оба соединения Ru очень быстро связываются с HSA нековалентным образом с последующей координацией с боковыми цепями белка после замены лиганда. Некоторые данные также свидетельствуют о том, что аддукты, образованные между NAMI-A и HSA, по-прежнему способны оказывать важные фармакологические эффекты на клеточном уровне и потенциально связаны с его антиметастатической активностью, такой как повышенная адгезия клеток к субстрату, снижение подвижности клеток и снижение способности клеток проникать в коллагеновые гели [56,57].

Тем не менее, общая роль и важность взаимодействия этих препаратов рутения с белками сыворотки не были подтверждены и остаются неуловимыми и весьма спорными, что будет обсуждаться позже.

С другой стороны, несколько недавних исследований были специально нацелены на моделирование на атомном уровне взаимодействий нескольких предполагаемых препаратов Ru со стандартными белками. Эти исследования, основанные на комбинированном подходе дифракции рентгеновских лучей и ESI-MS, пролили свет на природу происходящих взаимодействий и общий способ связывания Ru. Эти аспекты исчерпывающе и компетентно рассмотрены в недавнем структурном обзоре Мерлино [58], к которому отсылается заинтересованный читатель; мы рассмотрим здесь лишь несколько ключевых аспектов, вытекающих из этих исследований.

2.2.2.1. NAMI-A

Взаимодействие NAMI-A с модельными белками лизоцимом [59], карбоангидразой [60] и — совсем недавно — ферритином H-цепи человека [61] было детально исследовано; Теперь есть достаточно доказательств, чтобы проиллюстрировать лежащие в основе способы взаимодействия.В случае лизоцима куриного яичного белка (HEWL) рентгеновская структура показала, что NAMI-A ведет себя как «окончательное пролекарство» [10], теряя все свои исходные лиганды в процессе замачивания: образующиеся голые ионы рутения взаимодействуют с белок за счет образования координационных связей с карбоксилатными группами двух различных остатков аспартата, т. е. Asp 101 и Asp 119 (). Аналогичные результаты были получены при решении кристаллической структуры аддуктов, образованных NAMI-A, с карбоангидразой (hCAII) и ферритином человека (HuHf). И снова был обнаружен «голый» ион рутения, координационно связанный с белком; в обоих случаях он координируется с имидазольной группой гистидина, подвергающегося действию растворителя, т.е. His 64 в случае карбоангидразы () и His105 в случае ферритина (один ион Ru на каждой субъединице, как показано на рисунке). .

Слева: аддукт NAMI-A с лизоцимом белка куриного яйца (HEWL). (вверху) Сайт связывания Ru рядом с Asp101. (внизу) Сайт связывания Ru рядом с Asp119. Воспроизведено из Ref. 59 с разрешения Королевского химического общества.Вверху справа: аддукт NAMI-A с карбоангидразой (hCAII). Детали взаимодействия центра Ru с остатками His 64. Атомы кислорода из молекул воды представлены в виде красных сфер. Воспроизведено из Ref. [60] с разрешения Elsevier. Внизу справа: ленточное представление общей структуры аддукта NAMI-A / HuHf (ферритин человека). Боковая цепь His105 показана в виде шара и палки, в то время как Ru и молекулы воды, образующие координационную сферу металла, показаны сферами. Воспроизведено из Ref. [61] с разрешения Королевского химического общества.

Также комплекс AziRu типа NAMI-A проявляет аналогичный способ взаимодействия с модельными белками [62]. Эти аспекты сравнительно рассмотрены в недавней обзорной статье Montesarchio et al. [63].

На основании результатов, проиллюстрированных выше, мы можем утверждать, что механизм рутенирования белков, индуцированный соединениями NAMI-A-типа, в настоящее время удовлетворительно выяснен на молекулярном уровне в различных модельных белках и, по-видимому, в значительной степени сохраняется.Как правило, разложение комплексного аниона Ru (III) протекает полностью с сопутствующим высвобождением всех других исходных лигандов Ru, так что голый ион рутения в конечном итоге связывается с белком на выбранных боковых цепях, в основном с имидазольной группой гистидина или карбоксилатная группа Asp или Glu.

2.2.2.2. KP1019

К сожалению, работы, посвященные исследованию взаимодействий KP1019 / KP1339 с модельными белками, обычно не позволяли получить кристаллы хорошего качества и соответствующие кристаллические структуры с высоким разрешением. В течение многих лет единственные доступные структурные данные были получены из кристаллической структуры с низким разрешением аддукта аполактоферрина с KP1019 [64]. Это исследование показало, что KP1019 — в отличие от NAMI-A — по-видимому, способен удерживать один индазольный лиганд при связывании с белком. Тип взаимодействия заключается в координации рутениевых фрагментов с открытыми остатками гистидина. Однако о кристаллической структуре аддуктов HSA с KP1019, хотя и не с очень высоким разрешением, теперь сообщили Keppler et al.[65], показывая, что, несмотря на большую инертность KP1019 по сравнению с NAMI-A, диссоциация всех лигандов от рутениевого центра также произошла в этом случае, и два голых иона Ru были обнаружены скоординированными с His146 и His242, которые были расположен в карманах гидрофобного связывания альбумина ().

Общая структура сывороточного альбумина (HSA) –Myr – KP1339 (Myr = миристат, домен I, синий; домен II, зеленый; домен III, красный). Два связанных металлических центра обозначены Ru1 и Ru2. Семь жирных кислот (FA), связанных с HSA, обозначены как FA1-7 (алифатическая цепь, серые сферы; карбоксилатные атомы кислорода, красные сферы).Воспроизведено из Ref. [65] (Выбор автора ACS).

3. Биологические профили NAMI-A и KP1019: основные аспекты

Основные биологические свойства двух предполагаемых противоопухолевых соединений в настоящее время подробно изучены в ходе нескольких исследований, проведенных in vitro, на клеточном уровне и in vivo. , в ряде моделей на животных. Эти исследования теперь объединены результатами клинических исследований, некоторые из которых появились недавно. В этом разделе мы рассмотрим основные результаты этих исследований, чтобы предложить общее и сравнительное биологическое описание обоих соединений.

3.1. Клеточные исследования in vitro

С самого начала исследований Sava et al. продемонстрировали, что комплексы NAMI и NAMI-A-типа проявляют — в целом — незначительную цитотоксичность, которая не связана с их антиметастатической активностью [66]. Существенное отсутствие цитотоксичности для NAMI-A было позже подтверждено другими исследованиями [67]. Примечательно, что NAMI-A в среднем более чем в 1000 раз менее цитотоксичен, чем цисплатин, в отношении нескольких линий опухолевых клеток [68]; при тестировании на панели из 60 линий NCI для скрининга противоопухолевых препаратов in vitro он не показал активности [9].В косвенном тесте, проведенном на мышах с карциномой легкого Льюиса, было обнаружено, что NAMI-A нацелен в первую очередь на опухолевые клетки, наделенные метастатической способностью в пределах первичной опухоли (см. Также ниже) [69]. Однако стоит подчеркнуть, что недавнее исследование сообщило о заметном исключении из вышеупомянутой установленной концепции, доказав, что NAMI-A обладает высокой цитотоксичностью по отношению к панели линий лейкозных клеток [70].

Напротив, KP1019 умеренно цитотоксичен in vitro. Например, при тестировании на панели хемочувствительных клеточных линий и их химиорезистентных сублиний были измерены значения IC ₅₀ в диапазоне от 50 до 180 мкМ [71]. По сравнению с его натриевой солью, KP1339, в нескольких линиях раковых клеток KP1019 имел тенденцию быть умеренно более цитотоксичным (среднее значение IC ₅₀ 93,1 мкМ для KP1019 по сравнению с 115,1 мкМ для KP1319) [72]. Тем не менее, значительная корреляция между профилями цитотоксичности предполагает, что оба комплекса — как и ожидалось — имеют сходные механизмы действия. Интересно, что для обоих соединений не было обнаружено корреляции между общим поглощением Ru и цитотоксичностью [72]. Как KP1019, так и KP1339 оказались умеренно цитотоксичными (30–95 мкМ) — но более цитотоксичными, чем цисплатин и этопозид — в клетках колоректальной карциномы (SW480 и HT29) при кратковременном воздействии (24 часа) и индуцировали апоптоз преимущественно внутренними митохондриальный путь.Однако при длительном воздействии (72 часа) цисплатин и этопозид стали намного более эффективными, чем два соединения Ru [73].

Совсем недавно KP1339 был исследован в более реалистичных трехмерных системах клеточных культур (сфероиды раковых клеток), где он был менее цитотоксичным, чем в обычных двумерных культурах (например, для клеток HCT116 IC ₅₀ был 136 ± 27 в 2D-модели по сравнению с 244-14 в трехмерной (3D) модели) [74]. Сходные значения IC ₅₀ были получены как для гипоксических, так и для негипоксических сфероидов, в отличие от часто применяемой гипотезы «активация за счет восстановления» (см. Ниже), согласно которой соединения Ru (III) служат пролекарствами и являются активируется в гипоксической среде солидных опухолей [3,10,23].

Исследования антиметастатической способности KP1019 in vitro дали противоречивые результаты. Комплекс обнаружил некоторую антиинвазивную активность в монослойных культурах клеточных линий рака молочной железы, что привело к значительному снижению миграции и инвазии клеток [75]. Однако позже было обнаружено, что KP1339 не обладает противоинвазивной активностью в клеточной линии HT1080 ни в модели сфероидов, ни в анализе через лунки [74].

3.2. Тесты на животных и биораспределение

Как упоминалось выше, NAMI-A был впервые испытан на мышах [29,30] и обнаружил, что он впечатляюще предотвращает развитие и рост метастазов, генерируемых несколькими моделями солидных опухолей, как в легких (карцинома легких Льюиса, Карцинома молочной железы MCa, карцинома молочной железы TS / A, меланома B16 и h560M2, человеческий NSCLC (немелкоклеточная карцинома легких), ксенотрансплантированная голым мышам) и в мозг (лейкемия P388) [67,69,76,77,78, 79].Уменьшение количества (с 40% до 100%) и веса (с 70% до 100%) метастазов привело к увеличению выживаемости обработанных мышей и даже к излечению в сочетании с хирургическим удалением первичного новообразования [6 , 80]. Активность NAMI-A кажется избирательной в отношении метастазирования, поскольку не наблюдается значительного ингибирования роста первичной опухоли. Это различие нельзя отнести к фармакокинетике комплекса. Фактически, когда мышам с карциномой молочной железы MCa вводили NAMI-A через i.п. инъекция; Концентрация рутения в легких (сравнимая с таковой в печени и почках) составляла ок. в два-три раза выше, чем в солидной опухоли [35]. Подобное поглощение рутения первичной опухолью и тканями хозяина было обнаружено у мышей с карциномой легкого Льюиса, получавших i.p. с НАМИ-А [81]. Даже когда NAMI-A вводили непосредственно в опухолевую массу, снижение роста первичной опухоли все еще было умеренным по сравнению с таковым при метастазах в легкие, даже несмотря на то, что концентрация рутения в солидной опухоли составляла около 10%.на порядок выше, чем в легких (где концентрация была аналогична концентрации, полученной при внутрибрюшинном лечении) [80,82]. Было также обнаружено, что снижение уровня рутения в легких, печени и почках происходит значительно медленнее, чем в первичной опухоли, что предполагает более сильное связывание и сохранение в этих тканях [82].

Изначально было обнаружено, что KP1019 является высокоактивным с уменьшением объема опухоли до 95% при автохтонной колоректальной карциноме крысы, устойчивой к платине и напоминающей рак толстой кишки у людей (сопоставимый гистологический вид и поведение к химиотерапевтическим средствам) [1,25,83].Кроме того, KP1019 был протестирован in vitro на более чем 50 первичных опухолях, эксплантированных от человека: в этой высокопрогнозной модели комплекс давал положительный ответ выше 70% [84].

Зависимое от времени распределение KP1339 в тканях (введенных внутривенно) у голых мышей BALB / c, не несущих опухоли, было недавно определено [85]. Самые высокие (и сопоставимые) концентрации Ru были обнаружены в печени, легких, почках и, что удивительно, в тимусе, затем в селезенке и толстой кишке (примерно на 50% меньше).В соответствии с тенденцией общего содержания Ru в плазме крови, пиковые уровни в упомянутых тканях были обнаружены через 1–6 часов после введения и медленно снижались со временем, за исключением селезенки, где наибольшее количество было обнаружено через 24 часа после инъекции. .

3.3. Клинические исследования

НАМИ-А был включен в фазу I исследования в 1999 году; это был первый кандидат в лекарственные препараты рутения, испытанный на людях [86]. Исследование включало 12 уровней доз (2,4–500 мг / м ² / день).Двадцати четырем взрослым пациентам с различными типами солидных опухолей вводили NAMI-A (3 часа) в течение пяти дней подряд каждые три недели. Профиль токсичности НАМИ-А существенно отличался от профиля токсичности платиновых противоопухолевых препаратов: легкая почечная токсичность, которая наблюдалась при самых высоких дозах, была полностью обратимой, тогда как гематологическая токсичность была незначительной. Дозы ≥400 мг / м ² / день вызывали болезненные волдыри на пальцах рук и ног, что ограничивало дозу. При максимальной переносимой дозе (МПД) 300 мг / м ² / день наблюдались общее недомогание от легкой до умеренной (и излечимое), тошнота, рвота и диарея.Общее удержание рутения в организме было дольше, чем ожидалось в доклинических исследованиях [87], из-за обширного связывания с белками крови.

Частичных или полных ответов получено не было, но у пациентов с распространенным НМРЛ наблюдалась стабилизация заболевания (до 21 недели). Однако следует помнить, что эффективность не является главной целью исследования фазы I, и что большинство пациентов, как правило, имеют прогрессирующее, не поддающееся лечению заболевание и получали несколько направлений лечения до набора.

Благодаря этому результату и активности, продемонстрированной NAMI-A против метастазов в легких на моделях мышей (см. Выше), и по аналогии со схемами гемцитабин + цисплатин, широко используемыми для лечения первой линии НМРЛ [88], это рак был выбран в качестве целевого заболевания для исследования комбинации НАМИ-А + гемцитабин фазы I / II. В исследовании (2008–2011 гг.) Участвовали 32 пациента с распространенным НМРЛ [89]. Гемцитабин вводился в стандартной дозе 1 г / м 2 ² on, тогда как увеличение дозы NAMI-A вводилось i.v. инфузия (3 часа) в дни 1 и 8 трехнедельного цикла — выполнялась в фазе I исследования. CTC (общие терминологические критерии) нейтропения и анемия 2–4 степени наблюдались при самых высоких дозах, тогда как уже упомянутые пузыри (ограничивающая дозу токсичность) проявлялись при 600 мг / м ² . Было обнаружено, что МПД составляет 450 мг / м 2 ² , где основными негематологическими побочными эффектами были повышение ферментов печени, временное повышение креатинина, почечная токсичность, запор и утомляемость. На этапе II исследования противоопухолевая активность в соответствии с критериями RECIST (критерии оценки ответа в солидных опухолях) для солидных опухолей [90] оценивалась на 15 пациентах с НМРЛ, получавших MTD NAMI-A.Дальнейшее расширение когорты фазы II дополнительными пациентами не преследовалось, поскольку эффективность лечения оказалась ниже, чем ожидалось для одного гемцитабина (один случай частичной ремиссии и 10 пациентов со стабильным заболеванием в течение как минимум шести-восьми недель) . Кроме того, пациенты обнаружили, что комбинированное лечение очень утомительно, в основном из-за довольно сильной тошноты, рвоты и диареи. В заключение было объявлено, что лечение «недостаточно эффективно для дальнейшего использования» [89].

В 2006 г. было проведено предварительное исследование фазы I повышения дозы с KP1019 (общие дозы от 25 до 600 мг) только на восьми пациентах с развитыми солидными опухолями [2,91]. Комплекс, учитывая в.в. два раза в неделю в течение трех недель, хорошо переносился в исследованном диапазоне доз, и наблюдалась только легкая токсичность [92]. Стабилизация заболевания в течение восьми-десяти недель, независимо от дозы, наблюдалась у пяти из шести оцениваемых пациентов.

В этом исследовании MTD KP1019 не может быть определено из-за недостаточной растворимости (слишком большой объем инфузионного раствора, необходимый для дальнейшего повышения дозы), и, следовательно, полномасштабное исследование фазы I было позже выполнено на 34 пациентах с более растворимое производное натрия Na [ транс -RuCl ₄ (Ind) ₂ ] (KP1339 / IT-139).Исследование включало девять уровней доз (20–780 мг / м ² / день), и комплекс вводили внутривенно. настой на 1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла [3]. Наблюдались только незначительные побочные эффекты. Было установлено, что тошнота 2–3 степени вместе с повышенным уровнем креатинина представляет собой DLT (ограничивающую дозу токсичность) при максимальной дозе. Стабильное заболевание (SD) до 88 недель было обнаружено у семи пациентов с разными типами опухолей (включая два случая NSCLC), и у одного пациента с нейроэндокринной опухолью был частичный ответ (PR).

Совсем недавно Burris et al. Повторили фазу I клинического исследования 46 пациентов с теми же уровнями доз и схемой лечения. в Соединенных Штатах (США) [93,94]. МПД было установлено равным 625 мг / м ² . Кроме того, профиль переносимости и безопасности был аналогичен ранее установленным: не было обнаружено значительной гематологической токсичности или нейротоксичности, основными нежелательными явлениями были тошнота, утомляемость и рвота клинически управляемой степени ≤2. В целом, комплекс продемонстрировал умеренную противоопухолевую активность с 26% -ным уровнем контроля заболевания — что, что интересно, касалось трех из пяти пациентов с карциноидными нейроэндокринными опухолями — и один частичный ответ у пациента с раком толстой кишки.

4. Механизм (ы) действия: мифы и факты

Несмотря на многочисленные исследования, проведенные до сих пор, мы должны признать, что механизмы действия NAMI-A и KP1019 все еще в значительной степени неясны. В этом нет ничего удивительного: даже в отношении давно известных противоопухолевых препаратов Pt до сих пор нет единого мнения о фактических молекулярных механизмах. Действительно, общепринятая теория механизма действия цисплатина, которая постулирует его прямое связывание с ДНК и, как следствие, нарушение функций ДНК (так называемая «парадигма ДНК»), теперь начинает подвергаться сомнению как слишком упрощенная [95, 96,97].Кроме того, недавние открытия выявили глубокие механистические различия между двумя основными препаратами платины, т. Е. Цисплатином и оксалиплатином [98].

В любом случае, некоторые убедительные указания относительно действительных молекулярных механизмов NAMI-A и KP1019 могут быть определенно выведены из большого количества экспериментальных результатов, собранных для этих соединений за последние два десятилетия. Например, координационные соединения Ru обладают большей лабильностью по сравнению с лекарственными средствами Pt, и это указывает на существенное различие.Фактически, относительно быстрые процессы акватирования и реакции обмена лигандов соединений Ru производят несколько разновидностей, которые способны реагировать с множеством биологических компонентов. Это особенно верно для NAMI-A, который гораздо более лабильн, чем KP1019. Эта большая лабильность делает связанные процессы активации металлов и биомолекулярной металлизации очень сложными с учетом множества образующихся рутенийсодержащих частиц, которые образуются в биологических средах.Отсюда следует, что удовлетворительное описание «истинного» механизма действия соединений рутения получить чрезвычайно сложно, поскольку необходимо идентифицировать и охарактеризовать индивидуальную роль каждого вида рутения, а также его конкретный вклад в общий биологический эффект. Эта цель, по крайней мере в принципе, может быть частично достигнута за счет систематической реализации и интеграции новых методов «омики», позволяющих всестороннюю интерпретацию полученных данных с точки зрения нарушения основных сигнальных и метаболических путей клеток.Некоторые предварительные результаты в этом направлении только начинают получаться, о чем будет рассказано далее в этом параграфе.

С другой стороны, мы считаем уместным отметить, что за последние два десятилетия был сформулирован ряд увлекательных теорий относительно механизма действия соединений рутения.

Основные из них указаны ниже:

• Соединения рутения (III) активируются восстановлением (механизм активации-восстановлением)

• Рутений имитирует метаболизм железа и, как следствие….

• … Трансферрин — селективный носитель для препаратов на основе рутения, и….

• … Соединения рутения не токсичны

• ДНК является основной мишенью для препаратов рутения.

Однако, даже если эти концепции могут быть очаровательными и привлекательными и разумно основанными на известных аспектах химии рутения, они не могут быть подтверждены в исследуемых биологических системах; вместо этого они часто оказывались, по крайней мере частично, ложными и вводящими в заблуждение, в частности, когда они распространялись и усиливались в обзорных статьях, даже совсем недавно [43,99,100].

Например, недавние исследования XANES, проведенные на KP1339 в нескольких тканях (включая опухоль) мыши, несущей SW480, предполагают, что комплекс остается в состоянии окисления + III через 24 часа [101], что явно противоречит так — так называемый механизм «активации редукцией».

Кроме того, идея о том, что транспортный белок железа трансферрин может действовать как селективный переносчик препаратов рутения в раковые ткани, хотя давно культивируется и все еще цитируется в современной литературе как действительное предположение, не была доказана.Действительно, в соответствии с относительной концентрацией трансферрина в крови, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что аддукты трансферрина этих соединений рутения не являются основными аддуктами, образующимися в крови после их инъекции. В случае KP1019 было обнаружено, что процент комплекса, связанного с трансферрином, составляет — в лучшем случае — лишь очень небольшую часть от общего количества введенных [102, 103, 104]. Сходным образом, в случае NAMI-A недавнее исследование Spiewak и Brindell продемонстрировало, что трансферрин не является основным партнером связывания для комплекса [105].Кроме того, не сообщалось ни разу убедительных доказательств того обстоятельства, что аддукты трансферрина этих лекарств могут иметь значительное фармакологическое преимущество перед бесплатным лекарством; Чаще всего связь препаратов рутения с трансферрином приводит к сильному ослаблению их фармакологического действия.

Таким образом, в настоящее время вышеуказанные теории и концепции следует рассматривать в основном как мифы: соответственно, с ними нужно обращаться с особой осторожностью и, возможно, отбрасывать и / или преодолевать, чтобы избежать их негативного влияния на «правильную» интерпретацию новых экспериментальных результатов. .Фактически, очевидно, что эти концепции в значительной степени доминировали в сценарии механистических исследований препаратов на основе рутения в течение последних двух десятилетий и каким-то образом препятствовали его развитию. Подробное критическое обсуждение этих вопросов можно найти в исх. [10].

И наоборот, после 30 лет исследований мы можем перечислить ряд фактов, хорошо обоснованных экспериментальными данными, которые теперь кажутся хорошо установленными:

• Это правда, что НАМИ-А и KP1019 / 1339 формально очень похожи. .Однако есть некоторые явно небольшие, но важные химические различия, которые сильно влияют на их реакционную способность и, следовательно, на их биологические профили.

• Оба соединения Ru не очень стабильны в физиологических средах, при этом NAMI-A значительно менее стабилен, чем KP1019. При рассмотрении их умеренной стабильности в физиологических условиях оба препарата Ru можно прямо классифицировать как пролекарства.

• Оба соединения достаточно растворимы в воде и могут использоваться как таковые.

• Оба соединения попадают в кровоток и прочно связываются с белками плазмы, в частности с сывороточным альбумином. Несмотря на это, значительные количества рутения распределяются по всему телу и эффективно достигают нескольких отделов тела.

• Оба соединения проявляют относительно низкую степень системной токсичности и могут вполне безопасно использоваться до соответствующих концентраций.

• Фармакологический профиль этих двух препаратов сильно различается: KP1019 по-прежнему оказывает заметный цитотоксический эффект, в то время как NAMI-A в основном вызывает антиметастатические эффекты.

• Различное поведение, вероятно, обусловлено их различным взаимодействием с клетками. Действительно, KP1019 способен проникать в клетки в заметных количествах, тогда как NAMI-A в основном локализуется внеклеточно или на клеточной мембране, что, по нашему мнению, является очень важным механистическим различием.

На основе приведенных выше фактов и значительного количества доступных в настоящее время клеточных исследований мы можем также попытаться составить некоторые реалистичные гипотезы относительно соответствующих механизмов их действия и подчеркнуть основные различия, как подробно описано ниже.

4.1. NAMI-A

В настоящее время фармакологическое действие NAMI-A, по-видимому, является результатом множества параллельных механизмов, которые, по-видимому, не связаны с ядерной ДНК [9,14]. Новаторские исследования Sava et al. несколько лет назад было продемонстрировано, что NAMI-A избирательно влияет на опухолевые клетки с метастатической способностью внутри первичной опухоли (карцинома легкого Льюиса) [77], но практически не влияет на саму первичную опухоль. Несколько исследований in vitro на различных линиях раковых клеток, проведенных группами Sava [77,78,106,107,108] и Lay [56], подтвердили способность NAMI-A значительно влиять на опухолевые клетки с метастатической способностью путем вмешательства в субцитотоксические и физиологически релевантные Ru концентрации — с важными этапами метастатического прогрессирования опухоли.Некоторые более поздние наблюдения соответствуют этой гипотезе. Примечательно, что благодаря своей относительно быстрой кинетике обмена лигандов, NAMI-A в значительной степени не интернализуется клетками. По-видимому, это главное механистическое отличие от KP1019, который усваивается клетками в гораздо большем количестве. Разница в поглощении рутения была дополнительно подтверждена в сравнительном исследовании, проведенном Harris et al. на основе рентгенофлуоресцентной визуализации одиночных клеток [109].

Таким образом, биологические эффекты NAMI-A, по-видимому, связаны с связыванием рутения с коллагенами внеклеточного матрикса и интегринами клеточной поверхности, что приводит к увеличению адгезии и снижению инвазивности раковых клеток.В свою очередь, активность NAMI-A против уже выросших метастазов, возможно, более разумно приписать его антиангиогенным свойствам, которые были подтверждены на хориоаллантоисной мембране кур и на модели роговицы глаза кролика [110, 111]. И наоборот, умеренное поглощение рутения клетками хорошо согласуется с его редкими эффектами на цитозольном уровне и низкой цитотоксичностью.

4.2. KP1019

В настоящее время имеется значительный объем доказательств, указывающих на способ действия KP1019, который очень отличается от такового у NAMI-A [21].Эти различия, вероятно, связаны с наблюдаемыми кинетическими различиями в процессах аквации и активации рутения. Ключевым моментом, по нашему мнению, снова является большая разница в поглощении рутения в двух случаях, приводящая к значительно более высоким концентрациям рутения в цитозоле для KP1019. Соответственно, считается, что активность KP1019 in vivo в отношении роста первичной опухоли в основном обусловлена ​​цитотоксическим действием на опухолевые клетки, возникающим в результате прямого вмешательства в сигнальные и метаболические пути клеток; Другими словами, KP1019 ведет себя как классический цитотоксический препарат.Точнее, одна из самых последних и заслуживающих доверия интерпретаций молекулярного механизма KP1339 имеет тенденцию исключать прямое повреждение ДНК как главную детерминанту его цитотоксического действия. Напротив, постулируемый способ действия включает сильные взаимодействия с белками цитозоля, ведущие к гиперпродукции активных форм кислорода (АФК), окислительному стрессу и стрессу ER (эндоплазматический ретикулум) через нацеливание на шаперонный белок GRP78. В конце концов, это клеточное повреждение запускает апоптоз через митохондриальный путь [112].Однако такие механизмы могут быть лишь частью более сложного сценария.

В этом отношении стоит упомянуть совсем недавнее исследование Tomar et al. [113]. Основываясь на довольно сложной исследовательской стратегии, основанной на транскриптомике и подходе к генетическому скринингу на модели почкующихся дрожжей, эти авторы идентифицировали различные генетические мишени и множество клеточных путей, на которые нацелен KP1019. Затем действия, производимые KP1019 в дрожжах, сравнивались с действиями, производимыми тем же препаратом Ru в клетках Hela, и были сделаны разумные экстраполяции.На основе полученных результатов была предложена комплексная модель, описывающая механизм действия KP1019 и целевые клеточные пути. Согласно этой модели, KP1019 индуцирует генерацию ROS, вызывает повреждение ДНК и, таким образом, остановку клеточного цикла, активирует передачу сигналов киназы MAP (митоген-активированный протеин), изменяет внутриклеточный гомеостаз ионов металла и липидов, а также влияет на сборку хроматина. Клетки активируют транскрипционные ответы, чтобы облегчить клеточное повреждение (см.).

Предлагаемая модель, отображающая принцип действия KP1019.Воспроизведено из Ref. [113].

Более того, было обнаружено, что потенциал токсичности KP1019 увеличивается в присутствии различных ионов металлов, но подавляется добавлением ионов Fe ²⁺ и восстановленного глутатиона (GSH), N -ацетилцистеина (NAC) , и этаноламин (ETA). Таким образом, эта модель постулирует для KP1019 реалистичный многофакторный механизм, опосредованный множеством еще неизвестных молекулярных мишеней.

5. Выводы и перспективы

Разработка NAMI-A и KP1019 / KP1339 представляет собой поучительный пример в области неорганической медицинской химии.Тридцать лет интенсивных исследований дали много информации об этих двух соединениях, а также способствовали их внедрению в клинические исследования. Независимо от возможного клинического успеха этих двух соединений, эта история учит нас многому.

NAMI-A и KP1019 / KP1339 подходят для фармакологических исследований и фармакологических испытаний, хотя их стабильность невысока и они легко подвергаются химическим превращениям. Их поведение типично для классических пролекарств и похоже на поведение цисплатина и родственных препаратов платины.Кроме того, эти соединения проявляют приемлемую растворимость в биологических жидкостях, а их токсичность ограничена и терпима.

Тот факт, что оба соединения были исследованы в клинических испытаниях, дающих скудные доказательства системной токсичности, увеличивает их шансы на клиническое использование. Несмотря на то, что их противоопухолевые эффекты кажутся довольно ограниченными, когда они используются в качестве автономных агентов, все же есть шанс изучить большее количество моделей рака, а также использовать эти соединения в комбинированной терапии.

Интерес к этим рутениевым препаратам вызвал множество научных публикаций. Однако весь этот материал должен подвергаться критической оценке: особое внимание следует уделять отделению идей, концепций и теорий, которые не были подтверждены (мифы), от тех, которые получили прочную экспериментальную поддержку (факты).

Механические аспекты еще не полностью поняты; однако весьма вероятно, что эти соединения рутения обладают многофакторным и многоцелевым механизмом действия.В любом случае, различное поглощение клетками двух соединений Ru теперь выделено и, по-видимому, играет решающую и отличительную роль. Еще есть много возможностей для новых исследований и для полного понимания, в частности, использования преимуществ новых технологий омики. В этом контексте механистические различия между NAMI-A и KP1019, а также их соответствующие цели должны быть лучше идентифицированы и разъяснены.

Наконец, эта история может оказаться очень полезной для разработки лучших противораковых агентов рутения и для получения химерных молекул, содержащих фрагменты рутения.

Благодарности

Авторы благодарят Beneficentia Stiftung (Вадуц, Лихтенштейн) за ценную финансовую поддержку.

Взносы авторов

Авторы внесли одинаковый вклад.

Финансирование

AIRC для финансирования проекта «Передовые инструменты масс-спектрометрии для исследования рака: новые приложения в протеомике, метаболомике и наномедицине» (Multi-user Equipment Program 2016, Ref. Code 19650).

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

1. Кепплер Б.К., Липпонер К.-Г., Стензель Б., Кратц Ф. В: Новые ингибирующие опухоль комплексы рутения в металлических комплексах в химиотерапии рака. Кепплер Б.К., редактор. ВЧ; Вайнхайм, Германия: 1993. С. 187–220. [Google Scholar] 2. Хартингер К.Г., Якупек М.А., Зорбас-Зайфрид С., Гроэссл М., Эггер А., Бергер В., Зорбас Х., Дайсон П.Дж., Кепплер Б.К. KP1019, Новый редокс-активный противораковый агент — доклиническая разработка и результаты клинического исследования фазы I у онкологических больных.Chem. Биоразнообразие. 2008. 5: 2140–2155. DOI: 10.1002 / cbdv.2008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Trondl R., Heffeter P., Kowol C.R., Jakupec M.A., Berger W., Keppler B.K. NKP-1339, первый противоопухолевый препарат на основе рутения, находящийся на грани клинического применения. Chem. Sci. 2014; 5: 2925–2932. DOI: 10.1039 / C3SC53243G. [CrossRef] [Google Scholar] 4. Местрони Г., Алессио Э., Сава Г., Пакор С., Колуччиа М. Разработка комплексов диметилсульфоксида рутения, ингибирующих опухоль. В: Кепплер Б.К., редактор. Металлические комплексы в химиотерапии рака. ВЧ; Вайнхайм, Германия: 1993. С. 157–185. [Google Scholar] 5. Местрони Г., Алессио Э., Сава Г., Пакор С., Колуччиа М., Боккарелли А. Водорастворимые комплексы диметилсульфоксида рутения (III): химическое поведение и фармакологические свойства. Метаболические препараты. 1994; 1: 41–63. DOI: 10.1155 / MBD.1994.41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Алессио Э., Местрони Г., Бергамо А., Сава Г. Противораковые препараты с рутением. В: Sigel A., Sigel H., редакторы. Ионы металлов в биологических системах. Том 42. М. Деккер; Нью-Йорк, Нью-Йорк, США: 2004. С. 323–351. [PubMed] [Google Scholar] 7. Алессио Э., Местрони Г., Бергамо А., Сава Г. Антиметастатические средства рутения. Curr. Темы Мед. Chem. 2004. 4: 1525–1535. DOI: 10,2174 / 1568026043387421. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Братсос И., Джеднер С., Джанферрара Т., Алессио Э. Противораковые соединения рутения: проблемы и ожидания. Chimia. 2007. 61: 692–697. DOI: 10.2533 / chimia.2007.692. [CrossRef] [Google Scholar] 9.Бергамо А., Сава Г. Связывание будущего противораковых металлокомплексов с терапией метастазов опухолей. Chem. Soc. Ред. 2015; 44: 8818–8835. DOI: 10.1039 / C5CS00134J. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Алессио Э. 30 лет кандидатуре препарата НАМИ-А и мифы в области противоопухолевых соединений рутения: личное мнение. Евро. J. Inorg. Chem. 2017: 1549–1560. DOI: 10.1002 / ejic.201600986. [CrossRef] [Google Scholar] 11. Сава Г., Бергамо А. Соединения на основе рутения и контроль роста опухолей.Int. J. Oncol. 2000; 17: 353–365. [PubMed] [Google Scholar] 12. Костова И. Комплексы рутения как противораковые агенты. Curr. Med. Chem. 2006. 13: 1085–1107. [PubMed] [Google Scholar] 13. Якупец М.А., Галански М., Арион В.Б., Хартингер К.Г., Кепплер Б.К. Противоопухолевые соединения металлов: Больше, чем тема и вариации. Dalton Trans. 2008: 183–194. DOI: 10.1039 / B712656P. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Левина А., Митра А., Лай П.А. Последние разработки противоопухолевых препаратов рутения. Металломика. 2009; 1: 458–470.DOI: 10.1039 / b

1d. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Антонаракис Э.С., Эмади А. Химиотерапевтические препараты на основе рутения: готовы ли они к прайм-тайм? Рак-химиотерапия. Pharmacol. 2010; 66: 1–9. DOI: 10.1007 / s00280-010-1293-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Братсос И., Джанферрара Т., Алессио Э., Хартингер К.Г., Якупек М.А., Кепплер Б.К. Рутений и другие неплатиновые противораковые соединения. В: Алессио Э., редактор. Биоинорганическая лекарственная химия. Wiley-VCH; Вайнхайм, Германия: 2011.С. 151–174. [Google Scholar] 17. Сава Г., Бергамо А., Дайсон П.Дж. Противоопухолевые препараты на основе металлов в постгеномную эру: что будет дальше? Dalton Trans. 2011; 40: 9069–9075. DOI: 10.1039 / c1dt10522a. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Бергамо А., Гайддон К., Шелленс Дж. Х. М., Бейнен Дж. Х., Сава Дж. Подходы к терапии опухолей помимо препаратов платины. Состояние и перспективы кандидатов в лекарственные препараты рутения. J. Inorg. Biochem. 2012; 106: 90–99. DOI: 10.1016 / j.jinorgbio.2011.09.030. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19.Медичи С., Пеана М., Нурчи В.М., Лахович Ю.И., Криспони Г., Зородду М.А. Благородные металлы в медицине: последние достижения. Coord. Chem. Ред. 2015; 284: 329–350. DOI: 10.1016 / j.ccr.2014.08.002. [CrossRef] [Google Scholar] 20. Тота С., Родригес Д.А., Кранс Д.С., Баррейро Э.Дж. Соединения Ru (II): противоопухолевые металлотерапевтические средства нового поколения? J. Med. Chem. 2018; 61: 5805–5821. DOI: 10.1021 / acs.jmedchem.7b01689. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Мейер-Менчес С.М., Гернер К., Бергер В., Хартингер К.Г., Кепплер Б.К. Соотношение структура – ​​активность противоопухолевых агентов рутения и осмия — в сторону клинической разработки. Chem. Soc. Ред. 2018; 47: 909–928. DOI: 10.1039 / C7CS00332C. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Ковердейл J.P.C., Ларойя-Маккаррон Т., Изольда Ромеро-Канелон I. Разработка противоопухолевых препаратов на основе рутения: чему мы научились у основных лекарственных препаратов-кандидатов? Неорганика. 2019; 7:31. DOI: 10.3390 / inorganics7030031. [CrossRef] [Google Scholar] 23. Кларк М.Дж. Металлофармацевтические препараты рутения.Coord. Chem. Ред. 2002; 232: 69–93. [Google Scholar] 24. Keppler B.K., Rupp W. Противоопухолевая активность имидазолий-бисимидазол-тетрахлоррутената (III) J. Cancer Res. Clin. Онкол. 1986; 111: 166–168. DOI: 10.1007 / BF00400758. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Berger M.R., Garzon F.T., Keppler B.K., Schmähl D. Эффективность новых комплексов рутения против химически индуцированной автохтонной колоректальной карциномы у крыс. Anticancer Res. 1989; 9: 761–765. [PubMed] [Google Scholar] 26. Пети В., Пипер Т., Соммер М., Кепплер Б.К., Гистер Г. Синтез комплексных солей, ингибирующих опухоль, содержащих анион транс -тетрахлорбис (индазол) рутенат (III) и кристаллическая структура соли тетрафенилфосфония. Евро. J. Inorg. Chem. 1999: 1551–1555. [Google Scholar] 27. Алессио Э., Бальдуччи Г., Каллигарис М., Коста Г., Аттиа В. М., Местрони Г. Синтез, молекулярная структура и химическое поведение водорода транс -бис (диметилсульфоксид) тетрахлоррутенат (III) и мер -трихлортрис ( диметилсульфоксид) рутений (III): первые полностью охарактеризованные комплексы хлор-диметилсульфоксид-рутений (III).Неорг. Chem. 1991; 30: 609–618. DOI: 10.1021 / ic00004a005. [CrossRef] [Google Scholar] 28. Алессио Э., Бальдуччи Г., Лутман А., Местрони Г., Каллигарис М., Аттиа В.М. Синтез и характеристика двух новых классов комплексов сульфоксида рутения (III) с лигандами-донорами азота (L): Na [ транс -RuCl ₄ (R ₂ S O) (L)] и мер , цис -RuCl ₃ (R ₂ S O) (R ₂ S O ) (L). Кристаллическая структура Na [ транс -RuCl ₄ (DM S O) (NH ₃ )] · 2DMSO, Na [ транс -RuCl ₄ (DM S O) (Im )] · H ₂ O · Me ₂ CO (Im = имидазол) и мер, цис — RuCl ₃ (DM S O) (DMS O ) (NH ₃ ) Неорг .Чим. Acta. 1993. 203: 205–217. [Google Scholar] 29. Сава Г., Пакор С., Местрони Г., Алессио Э. Na [ транс -RuCl ₄ (DM S O) Im], металлический комплекс рутения с антиметастатическими свойствами. Clin. Exp. Метастаз. 1992; 10: 273–280. [PubMed] [Google Scholar] 30. Сава Г., Пакор С., Местрони Г., Алессио Э. Влияние комплексов Ru (III) мер -RuCl3 (ДМСО) 2Im и Na [ транс -RuCl4 (ДМСО) Im] на солидные опухоли мышей. Противораковые препараты. 1992; 3: 25–31. DOI: 10.1097 / 00001813-199202000-00005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Галеано А., Бергер М.Р., Кепплер Б.К. Противоопухолевая активность некоторых производных рутения в клеточных линиях рака толстой кишки человека in vitro. Arzneimittel-Forschung / Drug Res. 1992; 42: 821–824. [PubMed] [Google Scholar] 32. Bouma M., Nuijen B., Jansen M.T., Sava G., Flaibani A., Bult A., Beijnen J.H. Кинетическое исследование химической стабильности антиметастатического рутениевого комплекса НАМИ-А. Int. J. Pharm. 2002. 248: 239–246. [PubMed] [Google Scholar] 33.Bacac M., Hotze ACG, van der Schilden K., Haasnoot JG, Pacor S., Alessio E., Sava G., Reedijk J. Гидролиз противоракового рутениевого комплекса NAMI-A влияет на его связывание с ДНК и антиметастатическую активность : Оценка ЯМР. J. Inorg. Biochem. 2004. 98: 402–412. DOI: 10.1016 / j.jinorgbio.2003.12.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Bergamo A., Gava B., Alessio E., Mestroni G., Serli B., Cocchietto M., Zorzet S., Sava G. Комплексы типа NAMI-A на основе рутения с селективным уменьшением метастазов in vivo и ингибированием инвазии in vitro не связано с цитотоксичностью клеток.Int. J. Oncol. 2002; 21: 1331–1338. DOI: 10.3892 / ijo.21.6.1331. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Сава Г., Бергамо А., Зорцет С., Гава Б., Касарса К., Кочьетто М., Фурлани А., Скарсия В., Серли Б., Йенго Э. и др. Влияние химической стабильности на активность противометастазирующего рутениевого соединения НАМИ-А. Евро. J. Рак. 2002. 38: 427–435. DOI: 10.1016 / S0959-8049 (01) 00389-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Райснер Э., Арион В. Б., Гуэдес да Силва М. Ф. К., Лихтенекер Р., Эйхингер А., Кепплер Б.К., Кукушкин В.Ю., Помбейро А.Дж.Л. Настройка окислительно-восстановительных потенциалов для создания противораковых препаратов рутения — электрохимическое исследование [ транс -RuCl ₄ L (DM S O)] ^— и [ транс -RuCl ₄ L ₂ ] ^— Комплексы, где L = имидазол, 1,2,4-триазол, индазол. Неорг. Chem. 2004. 43: 7083–7093. DOI: 10.1021 / ic049479c. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Бринделл М., Пиотровска Д., Шукри А.А., Стохель Г., ван Элдик Р. Кинетика и механизм восстановления (ImH) [ транс -RuCl ₄ (dmso) (Im)] аскорбиновой кислотой в кислом водном растворе. J. Biol. Неорг. Chem. 2007; 12: 809–818. DOI: 10.1007 / s00775-007-0234-х. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Küng A., Pieper T., Wissiack R., Rosenberg E., Keppler B.K. Гидролиз опухолевых комплексов рутения (III) HIm [ транс -RuCl ₄ (Im) ₂ ] и HInd [ транс -RuCl ₄ (Ind) ₂ ] исследовали с помощью HPCE и HPLC-MS.J. Biol. Неорг. Chem. 2001; 6: 292–299. [PubMed] [Google Scholar] 39. Cebrian-Losantos B., Reisner E., Kowol C.R., Roller A., ​​Shova S., Arion V.B., Keppler B.K. Синтез и реакционная способность водного продукта противоопухолевого комплекса транс — [Ru ^III Cl ₄ (индазол) ₂ ] ^— Неорг. Chem. 2008; 47: 6513–6523. DOI: 10.1021 / ic800506g. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Cetinbas N., Webb M.I., Dubland J.A., Walsby C.J. Взаимодействия сыворотки и белка с противораковыми комплексами Ru (III) KP1019 и KP418, характеризующиеся ЭПР.J. Biol. Неорг. Chem. 2010. 15: 131–145. DOI: 10.1007 / s00775-009-0578-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Schluga P., Hartinger C.G., Egger A., ​​Reisner E., Galanski M., Jakupec M.A., Keppler B.K. Редокс-поведение комплексов рутения (III), ингибирующих опухоли, и влияние физиологических восстановителей на их связывание с GMP. Dalton Trans. 2006: 1796–1802. DOI: 10.1039 / b511792e. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Малина Ю., Новакова О., Кепплер Б.К., Алессио Э., Брабек В. Биофизический анализ природной, двойной спирали ДНК, модифицированной противораковыми гетероциклическими комплексами рутения (III) в бесклеточной среде.J. Biol. Неорг. Chem. 2001; 6: 435–445. DOI: 10.1007 / s007750100223. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Брабец В., Каспаркова Ю. Координационные соединения рутения биологического и биомедицинского значения. ДНК-связывающие агенты. Coord. Chem. Ред. 2018; 376: 75–94. DOI: 10.1016 / j.ccr.2018.07.012. [CrossRef] [Google Scholar] 44. Groessl M., Tsybin Y.O., Hartinger C.G., Keppler B.K., Dyson P.J. Рутений по сравнению с платиной: взаимодействия противораковых металлопрепаратов с дуплексными олигонуклеотидами, охарактеризованные методом масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением.J. Biol. Неорг. Chem. 2010; 15: 677–688. DOI: 10.1007 / s00775-010-0635-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Musumeci D., Rozza L., Merlino A., Paduano L., Marzo T., Massai L., Messori L., Montesarchio D. Взаимодействие противораковых комплексов Ru (III) с модельными системами одноцепочечной и дуплексной ДНК. Dalton Trans. 2015; 44: 13914–13925. DOI: 10.1039 / C5DT01105A. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Хостеттер А.А., Миранда М.Л., ДеРоуз В.Дж., Холман К.Л. McFarlane Holman, связывание Ru с РНК после лечения антиметастатическим пролекарством NAMI-A в Saccharomyces cerevisiae и in vitro.J. Biol. Неорг. Chem. 2011; 16: 1177–1185. DOI: 10.1007 / s00775-011-0806-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Дуайер Б.Г., Джонсон Э., Казарес Э., Макфарлейн Холман К.Л., Кирк С.Р. Рутениевое противораковое средство KP1019 более прочно, чем NAMI-A, связывается с тРНК ^Phe . J. Inorg. Бичем. 2018; 182: 177–183. DOI: 10.1016 / j.jinorgbio.2018.02.019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Удача А.Н., Мейсон А.Б. Структура и динамика переносчиков лекарств и их взаимодействие с клеточными рецепторами: фокус на трансферрин сыворотки.Adv. Препарат Делив. Ред. 2013; 65: 1012–1019. DOI: 10.1016 / j.addr.2012.11.001. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Кратц Ф., Бейер У. Белки сыворотки как лекарственные носители противоопухолевых агентов: обзор. Препарат Делив. 1998. 5: 281–299. DOI: 10.3109 / 107175498059. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Дэниелс Т.Р., Бернабеу Э., Родригес Х.А., Патель С., Козман М., Чиаппетта Д.А., Холлер Э., Любимова Ю.Ю., Хельгера Г., Пенише М.Л. Рецепторы трансферрина и адресная доставка терапевтических средств против рака.Биохим. Биофиз. Acta. 2012; 1820: 291–317. DOI: 10.1016 / j.bbagen.2011.07.016. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Левина А., Эйткен Дж.Б., Гви Ю.Ю., Лим З.Дж., Лю М., Сингхарай А.М., Вонг П.Ф., Лэй П.А. Биотрансформации противораковых комплексов рутения (III): спектроскопическое исследование поглощения рентгеновских лучей. Chem. Евро. J. 2013; 19: 3609–3619. DOI: 10.1002 / chem.201203127. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Уэбб М.И., Уолсби К.Дж. Контроль процессов обмена лигандов и степени окисления антиметастатического комплекса Ru (III) NAMI-A путем взаимодействия с сывороточным альбумином человека.Dalton Trans. 2011; 40: 1322–1331. DOI: 10.1039 / c0dt01168a. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Уэбб М.И., Уолсби К.Дж. ЭПР как зонд внутриклеточного образования противораковых соединений рутения (III). Металломика. 2013; 5: 1624–1633. DOI: 10.1039 / c3mt00090g. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Уэбб М.И., Уолсби К.Дж. Процессы связывания альбумина и лиганд-обмена противоракового агента Ru (III) NAMI-A и его аналога бис-ДМСО, определенные с помощью ENDOR-спектроскопии. Dalton Trans. 2015; 44: 17482–17493.DOI: 10.1039 / C5DT02021B. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Gransbury G.K., Kappen P., Glover C.J., Hughes J.N., Levina A., Lay P.A., Musgrave I.F., Harris H.H. Сравнение KP1019 и NAMI-A в средах, имитирующих опухоль. Металломика. 2016; 8: 762–773. DOI: 10.1039 / C6MT00145A. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Лю М., Лим З.Дж., Гви Ю.Ю., Левина А., Лэй П.А. Характеристика аддукта рутения (III) / NAMI-A с альбумином бычьей сыворотки, который проявляет высокую антиметастатическую активность. Энгью.Chem. Int. Эд. Англ. 2010; 49: 1661–1664. DOI: 10.1002 / anie.2009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Новоградский В., Бергамо А., Кокьетто М., Заяц Дж., Брабец В., Местрони Г., Сава Г. Влияние связывания восстановленного NAMI-A с человеческим альбумином сыворотки на фармакокинетику и биологическую активность. Dalton Trans. 2015; 44: 1905–1913. [PubMed] [Google Scholar] 58. Мерлино А. Взаимодействия между белками и соединениями Ru, представляющими медицинский интерес: структурная перспектива. Coord. Chem. Ред. 2016; 326: 111–134.DOI: 10.1016 / j.ccr.2016.08.001. [CrossRef] [Google Scholar] 59. Messori L., Merlino A. Металлирование белков рутением: Рентгеновская структура комплекса, образованного между NAMI-A и лизоцимом куриного яичного белка. Dalton Trans. 2014; 43: 6128–6131. [PubMed] [Google Scholar] 60. Casini A., Temperini C., Gabbiani C., Supuran C.T., Messori L. Рентгеновская структура аддукта между NAMI-A и карбоангидразой дает представление о реакционной способности этого металлодекарства с белками. ChemMedChem. 2010; 5: 1989–1994.DOI: 10.1002 / cmdc.201000331. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Чиамбеллотти С., Пратеси А., Севери М., Ферраро Г., Алессио Э., Мерлино А., Мессори Л. NAMI A — Система ферритина человека: биофизическая характеристика. Dalton Trans. 2018; 47: 11429–11437. DOI: 10.1039 / C8DT00860D. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Вергара А., Д’Эррико Г., Монтесаркио Д., Манджиапия Г., Падуано Л., Мерлино А. Взаимодействие противораковых соединений рутения с белками: рентгеновские структуры высокого разрешения и исследования аддукта между куриным яйцом с помощью рамановской микроскопии Белый лизоцим и АзиРу.Неорг. Chem. 2013. 52: 4157–4159. DOI: 10,1021 / ic4004142. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Riccardi C., Musumeci D., Irace C., Paduano L., Montesarchio D. Ru ^III Комплексы для противоопухолевой терапии: важность нуклеолипидного действия. Евро. J. Org. Chem. 2017: 1100–1119. DOI: 10.1002 / ejoc.201600943. [CrossRef] [Google Scholar] 64. Смит К.А., Сазерленд-Смит А.Дж., Кепплер Б.К., Кратц Ф., Бейкер Е.Н. Связывание противоопухолевых препаратов рутения (III) с человеческим лактоферрином проверено с помощью рентгеноструктурного анализа с высоким разрешением.J. Biol. Неорг. Chem. 1996; 1: 424–431. DOI: 10.1007 / s007750050074. [CrossRef] [Google Scholar] 65. Биелич А., Тейнер С., Кепплер Б.К., Ромпель А. Рентгеноструктурный анализ индазолия , транс — [тетрахлорбис (1 H -индазол) рутенат (III)] (KP1019), связанный с альбумином сыворотки человека, обнаруживает два Сайты связывания рутения и дают представление о механизме связывания лекарств. J. Med. Chem. 2016; 59: 5894–5903. DOI: 10.1021 / acs.jmedchem.6b00600. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66.Сава Г., Пакор С., Бергамо А., Кокьетто М., Местрони Г., Алессио Э. Влияние комплексов рутения на экспериментальные опухоли: несущественность цитотоксичности для подавления метастазирования. Chem.-Biol. Взаимодействия. 1995; 95: 109–126. DOI: 10.1016 / 0009-2797 (94) 03350-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Bergamo A., Gagliardi R., Scarcia V., Furlani A., Alessio E., Mestroni G., Sava G. Остановка клеточного цикла in vitro, действие in vivo на солидные метастазирующие опухоли и токсичность антиметастатического препарата NAMI-A для хозяина и цисплатина.J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. 289: 559–564. [PubMed] [Google Scholar] 68. Pluim D., van Waardenburg R.C.A.M., Beijnen J.H., Schellens J.H.M. Цитотоксичность органического рутениевого противоопухолевого препарата Нами-А коррелирует со связыванием ДНК в четырех различных линиях опухолевых клеток человека. Рак-химиотерапия. Pharmacol. 2004; 54: 71–78. DOI: 10.1007 / s00280-004-0773-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Сава Г., Капоцци И., Клеричи К., Гальярди Г., Алессио Э., Местрони Г. Фармакологический контроль легочных метастазов солидных опухолей с помощью нового рутениевого комплекса.Clin. Exp. Метастаз. 1998. 16: 371–379. DOI: 10,1023 / А: 1006521715400. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Пиллоцци С., Гаспароли Л., Стефанини М., Ристори М., Д’Амико М., Алессио Э., Скалетти Ф., Беккетти А., Арканджели А., Мессори Л. НАМИ-А обладает высокой цитотоксичностью по отношению к лейкозным клеткам. линии: свидетельство ингибирования каналов KCa 3.1. Dalton Trans. 2014. 43: 12150–12155. DOI: 10.1039 / C4DT01356E. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Heffeter P., Pongratz M., Steiner E., Chiba P., Jakupec M.A., Elbling L., Мариан Б., Кёрнер В., Севельда Ф., Микше М. и др. Внутренняя и приобретенная формы устойчивости против противоракового рутениевого соединения KP1019 [индазолий транс — [тетрахлорбис (1 H -индазол) рутенат (III)] (FFC14A) J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 281–289. DOI: 10.1124 / jpet.104.073395. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Heffeter P., Böck K., Atil B., Hoda M.A.R., Körner W., Bartel C., Jungwirth U., Keppler B.K., Micksche M., Berger W. и др. Паттерны связывания внутриклеточного белка противоопухолевых препаратов рутения KP1019 и KP1339.J. Biol. Неорг. Chem. 2010; 15: 737–748. DOI: 10.1007 / s00775-010-0642-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Капица С., Понграц М., Якупек М.А., Хеффетер П., Бергер В., Лакингер Л., Кепплер Б.К., Мариан Б. Гетероциклические комплексы рутения (III) вызывают апоптоз в клетках колоректальной карциномы. J. Cancer Res. Clin. Онкол. 2005. 131: 101–110. DOI: 10.1007 / s00432-004-0617-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Шрайбер-Брынзак Э., Клаппрот Э., Унгер К., Лихтшайдль-Шульц И., Goeschl S., Schweighofer S., Trondl R., Dolznig H., Jakupec M.A., Keppler B.K. Трехмерные модели и модели совместного культивирования для доклинической оценки противоопухолевых препаратов на основе металлов. Расследование. Новые препараты. 2015; 33: 835–847. DOI: 10.1007 / s10637-015-0260-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Бергамо А., Маси А., Якупек М.А., Кепплер Б.К., Сава Г. Ингибирующие эффекты рутениевого комплекса KP1019 в моделях миграции и инвазии раковых клеток молочной железы. Метаболические препараты. 2009: 681270. DOI: 10.1155 / 2009/681270.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Coluccia M., Sava G., Salerno G., Bergamo A., Pacor S., Mestroni G., Alessio E. Эффективность 5-FU в сочетании с Na [ транс -RuCl ₄ (DMSO) (Im) ], новый селективный антиметастатический агент, на время выживания мышей с лейкемией P388, сублинией P388 / DDP и карциномой молочной железы MCa. Встретились. -На основе наркотиков. 1995; 2: 195–199. DOI: 10.1155 / MBD.1995.195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Сава Г., Зорзет С., Туррин К., Vita F., Soranzo M.R., Zabucchi G., Cocchietto M., Bergamo A., DiGiovine S., Pezzoni G., et al. Двойное действие NAMI-A в ингибировании метастазов солидных опухолей: селективное нацеливание на метастатические клетки и связывание с коллагеном. Clin. Cancer Res. 2003; 9: 1898–1905. [PubMed] [Google Scholar] 78. Гава Б., Зорцет С., Спессотто П., Кокьетто М., Сава Г. Ингибирование метастазов меланомы B16 с помощью рутениевого комплекса имидазолий транс -имидазоледиметилсульфоксид-тетрахлоррутенат и подавление инвазии опухолевых клеток.J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 317: 284–291. DOI: 10.1124 / jpet.105.095141. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Groessl M., Reisner E., Hartinger C.G., Eichinger R., Semenova O., Timerbaev A.R., Jakupec M.A., Arion V.B., Keppler B.K. Зависимость структура-активность для комплексов NAMI-A-типа (HL) [ транс -RuCl ₄ L ( S -dmso) рутенат (III)] (L = имидазол, индазол, 1,2,4-триазол , 4-амино-1,2,4-триазол и 1-метил-1,2,4-триазол): акватион, окислительно-восстановительные свойства, связывание с белками и антипролиферативная активность.Деятельность J. Med. Chem. 2007. 50: 2185–2193. [PubMed] [Google Scholar] 80. Бергамо А., Сава Г. Комплексы рутения могут воздействовать на детерминанты злокачественности опухоли. Dalton Trans. 2007: 1267–1272. DOI: 10.1039 / b617769g. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Zorzet S., Bergamo A., Cocchietto M., Sorc A., Gava B., Alessio E., Iengo E., Sava G. Отсутствие цитотоксичности in vitro, связанное с увеличением фракции клеток G2-M и ингибированием инвазии матригеля. , может прогнозировать селективную антиметастазирующую активность комплексов рутения in vivo.J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000; 295: 927–933. [PubMed] [Google Scholar] 82. Pacor S., Zorzet S., Cocchietto M., Bacac M., Vadori M., Turrin C., Gava B., Castellarin A., Sava G. Внутриопухолевое лечение NAMI-A запускает уменьшение метастазов, что коррелирует с регуляцией CD44 и Рекрутинг лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004. 310: 737–744. DOI: 10.1124 / jpet.104.066175. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Силиг М.Х., Бергер М.Р., Кепплер Б.К. Противоопухолевое действие трех производных рутения против химически индуцированной колоректальной карциномы у крыс.J. Cancer Res. Clin. Онкол. 1992; 118: 195–200. DOI: 10.1007 / BF01410134. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Депенброк Х., Шмельчер С., Питер Р., Кепплер Б.К., Вейрих Г., Блок Т., Растеттер Дж., Ханауске А.Р. Доклиническая активность транс- -индазолия [тетрахлорбисиндазолерутенат (III)] (NSC 666158; IndCR; KP 1019) против опухолевых колониеобразующих единиц и гематопоэтических клеток-предшественников. Cells Eur. J. Рак. 1997; 33: 2404–2410. DOI: 10.1016 / S0959-8049 (97) 00277-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85.Bytzek A.K., Koellensperger G., Keppler B.K., Hartinger C.G. Биораспределение нового противоопухолевого препарата натрия , транс — [тетрахлоридобис (1 H -индазол) рутенат (III)] KP-1339 / IT139 у мышей BALB / c nude и влияние на механизм его действия. J. Inorg. Biochem. 2016; 160: 250–255. DOI: 10.1016 / j.jinorgbio.2016.02.037. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Радемакер-Лакхай Дж. М., ван ден Бонгард Д., Плуил Д., Бейнен Дж. Х., Шелленс Дж. Х. М. Фаза I и фармакологическое исследование имидазолия-, транс--ДМСО-имидазол-тетрахлоррутенат, нового противоракового агента рутения.Clin. Cancer Res. 2004. 10: 3717–3727. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-03-0746. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Коккиетто М., Сава Г. Концентрация в крови и токсичность антиметастазирующего агента NAMI-A после многократного внутривенного введения мышам. Pharmacol. Toxicol. 2000. 87: 193–197. DOI: 10.1034 / j.1600-0773.2000.d01-73.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Jassem J., Krzakowski M., Roszkowski K., Ramlau R., Słomiński J.M., Szczęsna A., Krawczyk K., Moejko-Pastewka B., Lis J., Miracki K.Исследование фазы II гемцитабина плюс цисплатин у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого: клинические результаты и качество жизни. Рак легких. 2002; 35: 73–79. DOI: 10.1016 / S0169-5002 (01) 00286-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Leijen S., Burgers S.A., Baas P., Pluim D., Tibben M., van Werkhoven E., Alessio E., Sava G., Beijnen J.H., Schellens J.H.M. Исследование фазы I / II с применением соединения рутения NAMI-A и гемцитабина у пациентов с немелкоклеточным раком легкого после терапии первой линии.Расследование. Новые препараты. 2015; 33: 201–214. DOI: 10.1007 / s10637-014-0179-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A., Wanders J., Kaplan R.S., Rubinstein L., Verweij J., Van G.M., van Oosterom A.T., Christian M.C., et al. Новые рекомендации по оценке ответа на лечение солидных опухолей. J. Natl. Cancer Inst. 2000. 92: 205–216. DOI: 10.1093 / jnci / 92.3.205. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Хартингер К.Г., Зорбас-Сейфрид С., Якупец М.А., Кинаст Б., Зорбас Х., Кепплер Б.К. От кабинета к постели больного — доклиническая и ранняя клиническая разработка противоракового средства индазолий транс — [тетрахлорбис (1H-индазол) рутенат (III)] (KP1019 или FFC14A) J. Inorg. Biochem. 2006; 100: 891–904. DOI: 10.1016 / j.jinorgbio.2006.02.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Henke M.M., Richly H., Drescher A., ​​Grubert M., Alex D., Thyssen D., Jaehde U., Scheulen M.E., Hilger R.A. Фармакокинетическое исследование транс [тетрахлорбис (1H-индазол) -рутенат (III)] / — индазола гидрохлорида натрия (1: 1.1) (FFC14A) у пациентов с солидными опухолями. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2009; 47: 58–60. DOI: 10.5414 / CPP47058. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Burris HA, Bakewell S., Bendell JC, Infante J., Jones SF, Spigel DR, Weiss GJ, Ramanathan RK, Ogden A., Von Hoff D. Безопасность и активность IT-139, соединения на основе рутения, у пациентов с развитыми солидными опухолями: первое открытое исследование фазы I повышения дозы с участием людей с расширенной когортой. ESMO Open. 2016; 1: e000154. DOI: 10.1136 / esmoopen-2016-000154.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Бергамо А., Дайсон П.Дж., Сава Г. Механизм гибели опухолевых клеток противораковыми препаратами на основе металлов — это не только вопрос взаимодействия ДНК. Coord. Chem. Ред. 2018; 360: 17–33. DOI: 10.1016 / j.ccr.2018.01.009. [CrossRef] [Google Scholar] 96. Кенни Р.Г., Мармион С.Дж. К многоцелевым препаратам платины и рутения: новая парадигма в схемах лечения рака? Chem. Ред.2019; 119: 1058–1137. DOI: 10.1021 / acs.chemrev.8b00271. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97.Энглингер Б., Пиркер К., Хеффетер П., Теренци А., Ковол С.Р., Кепплер Б.К., Бергер В. Металлические препараты и противораковый иммунный ответ. Chem. Ред.2019; 119: 1519–1624. DOI: 10.1021 / acs.chemrev.8b00396. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98. Бруно П.М., Лю Ю., Пак Г.Ю., Мурай Дж., Кох С.Э., Эйзен Т.Дж., Притчард Дж.Р., Поммьер Ю., Липпард С.Дж., Хеманн М.Т.А. Подмножество химиотерапевтических агентов, содержащих платину, убивает клетки, вызывая стресс биогенеза рибосом. Nat. Med. 2017; 23: 461–471. DOI: 10.1038 / нм. 4291. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 99. Цзэн Л., Гупта П., Чен Ю., Ван Э., Цзи Л., Чао Х., Чен З.-С. Разработка противораковых комплексов рутения (II): от одномолекулярных соединений до наноматериалов. Chem. Soc. Ред. 2017; 46: 5771–5804. DOI: 10.1039 / C7CS00195A. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100. Пал М., Нанди У., Мукерджи Д. Подробное описание механизмов активации координационных комплексов рутения и их роли в качестве противоопухолевых агентов.Евро. J. Med. Chem. 2018; 150: 419–445. DOI: 10.1016 / j.ejmech.2018.03.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101. Blazevic A., Hummer AA, Heffeter P., Berger W., Filipits M., Cibin G., Keppler BK, Rompel A. Электронное состояние натрия транс — [Tetrachloridobis (1 H -индазол) рутенат (III )] (NKP-1339) в опухоли, ткани печени и почек мыши, несущей SW480. Sci. Отчет 2017; 7: 40966. DOI: 10,1038 / srep40966. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Сулек М., Hann S., Hartinger C.G., Keppler B.K., Stingeder G., Koellensperger G. Двумерные схемы разделения для исследования взаимодействия противоракового соединения рутения (III) с белками плазмы. J. Anal. В. Спектром. 2005. 20: 856–863. DOI: 10.1039 / b508060f. [CrossRef] [Google Scholar] 103. Groessl M., Hartinger C.G., Polec-Pawlak K., Jarosz M., Keppler B.K. Капиллярный электрофорез через дефис к масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой: новый подход к анализу противоопухолевых металлопрепаратов в сыворотке и плазме человека.Электрофорез. 2008. 29: 2224–2232. DOI: 10.1002 / elps.200780790. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Dömötör O., Hartinger C.G., Bytzek A.K., Kiss T., Keppler B.K., Enyedy E. Характеристика участков связывания противораковых комплексов рутения (III) KP1019 и KP1339 на человеческом сывороточном альбумине с помощью конкурентных исследований. J. Biol. Неорг. Chem. 2013; 18: 9–17. [PubMed] [Google Scholar] 105. Эпевак К., Бринделл М. Влияние низко- и высокомолекулярных компонентов сыворотки крови человека на связывание NAMI-A с трансферрином.J. Biol. Неорг. Chem. 2015; 20: 695–703. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 106. Pelillo C., Mollica H., Eble JA, Grosche J., Herzog L., Codan B., Sava G., Bergamo A. Ингибирование адгезии, миграции и интегрина α5β1 в клетках колоректального рака HCT-116, обработанных рутениевый препарат НАМИ-А. J. Inorg. Biochem. 2016; 160: 225–235. DOI: 10.1016 / j.jinorgbio.2016.02.025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107. Сава Г., Фраузин Ф., Кокьетто М., Вита Ф., Подда Э., Спессотто П., Фурлани А., Scarcia V., Zabucchi G. Актин-зависимая адгезия опухолевых клеток после кратковременного воздействия антиметастазирующего рутениевого комплекса НАМИ-А. Евро. J. Рак. 2004. 40: 1383–1396. DOI: 10.1016 / j.ejca.2004.01.034. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Casarsa C., Mischis M.T., Sava G. Регуляция TGFβ ₁ и независимое от высвобождения коллагена моделирование соединительной ткани с помощью рутениевого комплекса NAMI-A в солидных опухолях. J. Inorg. Biochem. 2004. 98: 1648–1654. DOI: 10.1016 / j.jinorgbio.2004.04.017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109.Aitken J.B., Antony S., Weekley C.M., Lai B., Spiccia L., Harris H.H. Определенные клеточные судьбы KP1019 и NAMI-A, определенные с помощью рентгеновской флуоресцентной визуализации отдельных клеток. Металломика. 2012; 4: 1051–1056. DOI: 10.1039 / c2mt20072d. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 110. Вакка А., Бруно М., Боккарелли А., Колучча М., Рибатти Д., Бергамо А., Гарбиса С., Сартор Л., Сава Г. Ингибирование функций эндотелиальных клеток и ангиогенеза ингибитором метастазирования NAMI-A . Br. J. Рак. 2002; 86: 993–998.DOI: 10.1038 / sj.bjc.6600176. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Morbidelli L., Donnini S., Filippi S., Messori L., Piccioli F., Orioli P., Sava G., Ziche M. Антиангиогенные свойства выбранных комплексов рутения (III), которые являются поглотителями оксида азота. Br. J. Рак. 2003. 88: 1484–1491. DOI: 10.1038 / sj.bjc.6600906. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112. Флоке Л.С., Трондл Р., Якупек М.А., Кепплер Б.К. Молекулярный механизм действия NKP-1339 — клинически исследованного препарата на основе рутения — включает эффекты, связанные с ER- и ROS в клеточных линиях карциномы толстой кишки.Расследование. Новые препараты. 2016; 34: 261–268. DOI: 10.1007 / s10637-016-0337-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113. Голла У., Свагатика С., Чаухан С., Томар Р.С. Систематическая оценка химических, генетических и эпигенетических факторов, влияющих на активность противоопухолевого препарата KP1019 (FFC14A) Oncotarget. 2017; 8: 98426–98454. DOI: 10.18632 / oncotarget.21416. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Я медицинский химик / химический биолог

Криста Мюллер из Боннского университета отмечает 20-летие профессора фармацевтической химии! Поздравляем ее с этим большим достижением и делимся своими мыслями о медицинской химии.

Как вы заинтересовались лекарственной химией?

Когда я был студентом Тюбингенского университета, профессор Герман Дж. Рот прочитал отличную лекцию по фармацевтической химии. Позже я выбрал его своим научным руководителем и наставником. Все это время я проводил много времени в библиотеке нашего института, и там моим любимым журналом был «Журнал медицинской химии», который я любил читать. И я мечтал о себе в этом журнале.

Где и когда вы получили докторскую степень?

Я получил докторскую степень в 1988 году в Тюбингенском университете, небольшом городке в земле Баден-Вюртемберг, на юге Германии, примерно в 60 км к северу от города, где я родился (Ротвайль).

Какова была тема вашей докторской диссертации?

Синтез и свойства хиральных амфифилов и липосомных пролекарств с несимметрично замещенным дисульфидным мостиком. Соединения, которые я синтезировал, обладали ужасными физико-химическими свойствами.Но я много узнал о стереохимии, пролекарствах, липидах, амфифильных соединениях, липосомах и терапии рака.

Где у вас была должность постдока?

В Национальном институте здравоохранения в лаборатории биоорганической химии Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек в Бетесде, штат Мэриленд, США, с доктором Джоном В. Дейли. Для меня это был совершенно новый мир, который я имел честь открыть. Всем рекомендую поработать какое-то время в лучшей зарубежной лаборатории, желательно на другом континенте.У вас будет новый взгляд на свою предыдущую работу и жизнь на расстоянии.

Где вы сейчас работаете и где занимаетесь в настоящее время?

Я был профессором фармацевтической химии в Боннском университете с 1998 года — ровно 20 лет. И я все еще наслаждаюсь возможностями профессора одного из лучших университетов Германии.

Каковы ваши текущие исследовательские интересы?

Мои научные интересы сосредоточены на медицинской химии и молекулярной фармакологии пуриновых мембранных белков (пуриновые рецепторы, эктонуклеотидазы) и рецепторов, связанных с орфанным G-белком .Показания к заболеванию включают нейродегенеративные и воспалительные заболевания, рак и редкие заболевания. Моя деятельность варьируется от фундаментальных исследований до совместных проектов по разработке лекарств с партнерами из фармацевтической отрасли. Недавно я заинтересовался новыми способами разработки лекарств.

Что вам больше всего нравится в работе?

Работаю с молодыми, талантливыми людьми и делюсь с ними своими мыслями; размышления над сложными научными вопросами и трудными проблемами — и поиск решений; содействие разработке полезных для пациентов лекарств; сотрудничество с экспертами из разных областей и со всего мира; читать научную литературу и узнавать что-то новое каждый день.

Какие задачи входят в вашу работу?

Обучение, исследования и администрирование

Какие навыки требуются для вашей работы?

Надо быть разносторонним и трудолюбивым; для этого требуются творческий подход, организационные навыки, умение решать проблемы и лидерство, умение работать в команде и сотрудничать, педагогические качества, высокая мотивация, терпение, настойчивость, стойкость — и вы должны глубоко получать удовольствие от того, что делаете.

Что вы считаете своим самым большим достижением в научной карьере?

На самом деле, я всегда очень интересовался и вносил свой вклад в различные области, связанные с медицинской химией.

• Вместе с моими коллегами и сотрудниками я разработал множество инструментальных соединений для различных рецепторов и ферментов, которые в настоящее время широко используются во многих лабораториях по всему миру. Поскольку я работаю в Боннском университете, мы называем их соединениями PSB (Pharmaceutical Sciences Bonn) (e.грамм. PSB-603, мощный и селективный антагонист аденозиновых рецепторов A2B).
• Я создал собственную коллекцию соединений в Боннском университете — библиотеку соединений PharmaCenter Bonn, — которая даже содержит соединения, которые я синтезировал для моей докторской степени. Мы собираем не только соединения, приготовленные в Бонне, но и соединения других групп. Если мы идентифицируем скрининговое попадание для интересующей цели, мы сотрудничаем с коллегами, которые предоставили хитовое соединение.
• Недавно мы разработали первые сильнодействующие и селективные антагонисты рецептора GPR17, сопряженного с G-белком-сиротой, которые имеют большие перспективы для модифицирующего болезнь лечения демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз (РС).Были поданы патенты, и соединения разрабатываются в сотрудничестве с фармацевтической компанией. Если клинические испытания будут успешными, это может изменить жизнь пациентов с РС.

  В начале своей карьеры я разработал синтетические методы, которые полезны и в настоящее время применяются в ряде лабораторий, например синтез 3-замещенных 6 аминоурацилов, которые являются важными предшественниками производных ксантина (Müller, C.E., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6539).

• Моя группа разработала ряд новых тестов для различных целей.
  

Сколько у вас сейчас аспирантов и аспирантов?
Вы сейчас ищете новых докторантов и докторантов?

Моя группа довольно большая, но это необходимо для нашего подхода, сочетающего химию и биологию. Методы, применяемые в моей лаборатории, варьируются от синтетической химии, (био) аналитических исследований и молекулярного моделирования до фармакологии in vitro, а также молекулярной и структурной биологии.

У меня 20 докторантов, в настоящее время больше, чем обычно, но несколько студентов собираются завершить диссертацию, и всегда хорошо иметь некоторое совпадение по теме, чтобы не потерять знания о некоторых лабораторных методах.

Если в мою лабораторию обращаются отличники и постдоки, я всегда стараюсь найти способ их профинансировать.

Каковы особенности успешного аспиранта или постдока?

Важнее всего высокая мотивация, помимо творчества, таланта и настойчивости.
Что касается резюме молодого ученого, всегда хорошо иметь публикации (качество важнее количества), проявлять мобильность и получать поддержку от предыдущих руководителей.

Как бы вы описали себя как руководитель?

Поскольку у меня большая группа, я не контролирую каждого ученика. Студенты и постдоки получат некоторую свободу развития как ученые, например воплотить в жизнь некоторые собственные идеи. На начальном этапе за ними будет наблюдать постдок в лаборатории.Я всегда готов обсудить результаты или проблемы и предложить решения, я внимательно слежу за развитием каждого проекта и вмешиваюсь, если необходимо, чтобы подтолкнуть его в правильном направлении и сделать его успешным. Я забочусь о своих учениках и коллегах.

Что самое неприятное, что вы сделали в лаборатории во время экспериментов, например взрывы?

У меня были (небольшие) взрывы и пожары. Однажды я увеличил масштаб реакции с 10 г до 30 г, это было региоселективное алкилирование силилированного урацила пропаргилбромидом в присутствии иодида, процедура, которую я изобрел.После завершения реакции и удаления избытка силилирующего реагента выпариванием силилированный продукт осторожно гидролизуют добавлением ледяной воды. Это экзотермическая реакция, и она стала слишком горячей, что привело к бурной реакции с участием тройной связи. К счастью, огонь находился под колпаком, и его можно было быстро контролировать с помощью моего товарища по лаборатории.

Каким ученым вы восхищаетесь больше всего и почему?

Мария Кюри.Она была первой женщиной, получившей Нобелевскую премию в области науки, а позже даже получила вторую. Она достигла этого как польская иммигрантка в Париже, в то время, когда у женщин почти не было возможности учиться.

Сталкивались ли вы за время своей научной карьеры с какими-либо несправедливыми ситуациями?

Да, но мне тоже повезло. Фактически, я была первой женщиной, получившей полное звание профессора фармацевтической химии в Германии, и у меня был такой шанс только потому, что в то время, в конце 1980-х, было более привлекательно работать в промышленности, чем оставаться в академических кругах. .
К счастью, Боннский университет имел хороший опыт работы с женщинами-профессорами естественных наук, и они без колебаний предложили мне кафедру.
Я считаю, что не всегда лучшие ученые добиваются успеха, но имеют хорошие связи в сетях. То, как с вами обращаются, не всегда справедливо. С другой стороны, базы данных, создающие (более или менее) объективные оценки, в настоящее время могут помочь в поддержке справедливых решений.
Еще одна проблема, с которой я столкнулся, — это зависть, которая может быть очень разрушительной.Кажется, что у части молодого поколения растет эгоизм и безжалостность.

Какой из ваших бумаг вы больше всего гордитесь и почему?

Трудно выбрать, потому что я опубликовал около 400 статей, и есть ряд статей, которыми я горжусь, в том числе три публикации, в соавторстве которых я был и которые были опубликованы в Nature.

Так как я должен выбрать только одну статью, я бы выбрал эту:

Томас Боррманн, Соня Хинц, Даниэла К.Г. Бертарелли, Венджин Ли, Николь К. Флорин, Аня Б. Шайфф, Криста Э. Мюллер; 1-Алкил-8- (пиперазин-1-сульфонил) фенилксантины: разработка и характеристика антагонистов аденозиновых рецепторов A2B и нового радиолиганда с субнаномолярным сродством и специфичностью подтипа. J. Med. Chem. 2009, 52, 3994-4006.

В этой рукописи описаны антагонисты аденозиновых рецепторов с низким наномолярным сродством, включая получение A2B-специфичного радиолиганда. Он содержит много информации (которую легко можно было бы разделить на две или три статьи, но я предпочитаю статьи с широким содержанием).Описанные антагонисты, например PSB-603 и [3H] PSB-603 в настоящее время являются одними из наиболее часто используемых антагонистов A2B из-за их высокой активности, селективности и метаболической стабильности. Спустя долгое время после того, как мы разработали первые селективные антагонисты A2B, такие соединения недавно стали представлять большой интерес для (иммуно) терапии рака.

Какую область медицинской химии вы считаете наиболее перспективной в будущем?

• Иммунотерапия рака с использованием малых молекул в сочетании с целенаправленной терапией рака.
• Персонализированная медикаментозная терапия и диагностика.
• Искусственный интеллект и вычислительные подходы
• Структурная биология — понимание взаимодействий лекарство-мишень

Что бы вы хотели спросить у других медицинских химиков?

• Какие области медицинской химии вы считаете наиболее перспективными в будущем?
• Как выбрать правильные цели?
• Как вам удалось основать компанию (я этого еще не достиг) — и каковы ваши рекомендации?

Что, по вашему мнению, станет следующим крупным прорывом в медицинской химии?

Малые молекулы клинически успешны и будут одобрены для иммунотерапии рака, что сделает дальнейшую революцию в терапии рака.

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

---

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Есть много причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или уточнить у системного администратора.

---

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

---

Что сохраняется в файлах cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Эксперимент с каплей масла Милликена | Введение в химию

Цель обучения

• Опишите основные результаты эксперимента Милликена с каплей нефти

---

Ключевые моменты

• В эксперименте Милликена с каплей масла был измерен заряд электрона. До этого эксперимента существование субатомных частиц не было общепризнанным.
Аппарат
• Милликена содержал электрическое поле, создаваемое между парой параллельных металлических пластин, которые разделялись изоляционным материалом.Электрически заряженные масляные капли попадали в электрическое поле и балансировались между двумя пластинами путем изменения поля.
• Когда заряженные капли падали с постоянной скоростью, гравитационная и электрическая силы на них были равны. Таким образом, заряд масляной капли был рассчитан по формуле Q = [latex] \ frac {m \ cdot g} {E} [/ latex]. Милликен обнаружил, что заряд отдельного электрона составляет 1,6 x 10 ^-19 C

---

Условия

• эксперимент с каплей масла Эксперимент, проведенный Робертом Милликеном и Харви Флетчером в 1909 году по измерению заряда электрона.
• электрон: Субатомная частица, имеющая отрицательный заряд и вращающаяся вокруг ядра; поток электронов в проводнике составляет электричество.

---

Эксперимент с масляной каплей

В 1909 году Роберт Милликен и Харви Флетчер провели эксперимент с каплей масла, чтобы определить заряд электрона. Они подвешивали крошечные заряженные капельки масла между двумя металлическими электродами, уравновешивая нисходящую гравитационную силу с восходящим сопротивлением и электрическими силами. Плотность нефти была известна, поэтому Милликен и Флетчер могли определить массы капель по наблюдаемым радиусам (поскольку по радиусам они могли рассчитать объем и, следовательно, массу).Используя известное электрическое поле, а также значения силы тяжести и массы, Милликен и Флетчер определили заряд капель масла в механическом равновесии. Повторяя эксперимент, они подтвердили, что все заряды кратны некоторой фундаментальной стоимости. Они вычислили это значение как 1,5924 × 10 ⁻¹⁹ кулонов (C), что находится в пределах 1% от принятого в настоящее время значения 1,602176487 × 10 ⁻¹⁹ C. Они предположили, что это заряд одного электрона.

Заряд электрона: Милликен Как ученые обнаружили, какой отрицательный заряд имеет электрон? Роберт Милликен и Харви Флетчер использовали эксперимент с каплей масла.

Как проходил процесс?

На рисунке ниже показана упрощенная схема эксперимента Милликена с каплей масла. Аппарат включал в себя пару металлических пластин и масло определенного типа. Милликен и Флетчер обнаружили, что лучше всего использовать масло с чрезвычайно низким давлением пара, такое как масло, предназначенное для использования в вакуумном аппарате. Обычное масло испарялось под действием тепла источника света, в результате чего масса масляной капли изменялась в ходе эксперимента.

При приложении разности потенциалов к паре параллельных горизонтальных металлических пластин в пространстве между ними создавалось однородное электрическое поле.Для разделения пластин использовалось кольцо из изоляционного материала. В кольце были вырезаны четыре отверстия — три для освещения ярким светом и одно для просмотра в микроскоп. Мелкий туман из капель масла распылялся в камеру над пластинами. Капли масла становились электрически заряженными за счет трения о сопло во время распыления. В качестве альтернативы заряд может быть вызван включением источника ионизирующего излучения (например, рентгеновской трубки).

Упрощенная схема эксперимента Милликена с каплей нефти Этот прибор имеет параллельную пару горизонтальных металлических пластин.Между ними создается однородное электрическое поле. Кольцо имеет три отверстия для освещения и одно для просмотра в микроскоп. В камеру распыляется масло определенного типа, в котором капли становятся электрически заряженными. Капли попадают в пространство между пластинами, и ими можно управлять, изменяя напряжение на пластинах.

Капли попали в пространство между пластинами, и, поскольку они были заряжены, ими можно было управлять, изменяя напряжение на пластинах. Первоначально каплям масла позволяли падать между пластинами при выключенном электрическом поле.Они быстро достигли предельной скорости из-за трения с воздухом в камере. Поле было включено, и если оно было достаточно большим, некоторые из капель (заряженные) начали подниматься. Это потому, что направленная вверх электрическая сила, F _E , для них больше, чем направленная вниз сила тяжести, g. (Заряженный резиновый стержень может таким же образом захватывать кусочки бумаги.) Вероятно выглядящая капля была выбрана и удерживалась в середине поля зрения путем попеременного отключения напряжения до тех пор, пока все другие капли не упали.Эксперимент был продолжен с этой единственной каплей.

Милликен предполагал, что капли падают с постоянной скоростью. При этой постоянной скорости сила тяжести на капле и сила электрического поля на капле равны:

F _вверх = F _вниз

[латекс] \ cdot [/ latex] F _вверх = Q [латекс] \ cdot [/ latex] E F _вниз = m [латекс] \ cdot [/ latex]

Q — заряд электрона, E — электрическое поле, м, — масса капли, г, — сила тяжести.

Q [латекс] \ cdot [/ latex] E = m [латекс] \ cdot [/ latex] g

Q = [латекс] \ frac {m \ cdot g} {E} [/ латекс]

Можно увидеть, как Милликен рассчитал заряд электрона. Милликен обнаружил, что все капли имеют заряды, кратные 1,6 x 10 ^-19 C.

Во время экспериментов Милликена и Флетчера с каплями масла существование субатомных частиц не было общепризнанным. Экспериментируя с катодными лучами в 1897 году, Дж. Дж. Томсон обнаружил отрицательно заряженные «корпускулы» с массой примерно в 1840 раз меньше, чем у атома водорода.Джордж Фицджеральд и Вальтер Кауфманн нашли аналогичные результаты. В 1923 году Милликен получил Нобелевскую премию по физике отчасти благодаря этому эксперименту.

Помимо определения заряда электрона, красота эксперимента с каплей масла заключается в его простой и элегантной демонстрации того, что заряд фактически квантован. С тех пор эксперимент повторялся поколениями студентов-физиков, хотя это довольно дорого и сложно провести должным образом.

Аппарат для капель масла Очень похожий аппарат для капель масла был использован Millikan.Показать источники

Boundless проверяет и курирует высококачественный контент с открытой лицензией из Интернета. Этот конкретный ресурс использовал следующие источники:

Какой элемент вы? — Тест на личность элемента

1. Я беру онлайн-тесты, потому что …

Пройдите тест или викторину. Мартин Шилдс, Getty Images

2. Мне больше всего нравятся герои фильмов, которых играет …

Какой элемент вы принадлежите, может быть связано с персонажем фильма, с которым вы себя идентифицируете.. Совершенно новые изображения, Getty Images

3. Мой отпуск, скорее всего, будет включать …

Американские горки. Чад Слэттери, Getty Images

4. Мой любимый цвет …

Светящийся радиоактивный зеленый может. Пол Тейлор, Getty Images

5. Что касается занятости, то, скорее всего, я буду …

Этот парень, скорее всего, драгоценный металл или углерод, если это алмаз … Stockbyte, Getty Images

6. Меня можно было бы описать как …

Если бы эта девушка была стихией, то она была бы сильной, немного дикой, как кобальт !.Пер Брейхаген, Getty Images

7. С каким утверждением я больше всего согласен?

Алмазы являются кристаллической формой элемента углерода. Йохан Рамберг, Getty Images

8. Я предпочитаю проводить время …

Семейный пикник. Caiaimage / Роберт Дейли, Getty Images

9. Моя любимая еда — это …

Миндальное печенье с настоящей золотой фольгой. steveH, Getty Images

10. Одно из моих любимых занятий — …

Воздушный шар Животные. Influx Productions, Getty Images

Какой ты элемент?

У вас есть: Углерод

Вы знаете углерод в такой форме, как алмаз или черный остаток от сгорания.. ВИКТОР ДЕ ШВАНБЕРГ / SPL, Getty Images

Ты углерод. Углерод принимает разные формы. Вы видите чистый углерод как тонер в принтере (технический углерод), как алмазы и как «грифель» в карандаше (графит). Углерод содержится во всех живых клетках. Он участвует во многих химических реакциях. Этот неметаллический элемент известен с доисторических времен. Некоторые люди считают это занудным занудным элементом, другие ценят его за бесчисленное множество применений.

Поделитесь своими результатами

Какой ты элемент?

У вас есть: Утюг

Железо — твердый и полезный металл.Это основной ингредиент стали. Крис Клор, Getty Images

Ты железный. Это делает вас мужчиной (или женщиной) из стали, что-то вроде супермена. Железо — это металл, который используется во многих целях. Он твердый, жесткий, несколько хрупкий и негибкий. Железо содержится в гемоглобине, где оно используется для транспортировки растворимых газов. Железо иногда бывает магнитным. Хотя свежий металл серебристый, он легко подвержен коррозии и потемнению.

Поделитесь своими результатами

Какой ты элемент?

У вас есть: Гелий

Гелий — легкий одноатомный газ.. Виктор Дель Пино / EyeEm, Getty Images

Ты гелий. После водорода гелий является самым распространенным элементом во Вселенной. Гелий стабилен. С химической точки зрения, он имеет тенденцию держаться особняком, не имея реальной склонности вступать в реакцию с другими элементами. Гелий — это газ, который легче воздуха. Гелий имеет самую низкую температуру плавления среди всех элементов. Температура плавления настолько низка, что он не затвердеет даже при абсолютном нуле при обычном давлении.

Поделитесь своими результатами

Какой ты элемент?

У вас есть: Золото

Золото — мягкий, проводящий драгоценный металл.. Энтони Брэдшоу, Getty Images

Ты золото. Золото — драгоценный металл. Золото красиво и ценно. Он мягкий и податливый. Он устойчив к коррозии и является хорошим проводником электричества и тепла. Золото устанавливает стандарт для многих валют. Его точка плавления — это заданное значение, которое используется для калибровки температурных шкал. Золото не всегда «золото» … оно может быть пурпурного, красного или другого цвета в зависимости от размера золотых частиц.

Поделитесь своими результатами

Какой ты элемент?

У вас есть: Плутоний

Плутоний — очень радиоактивный металл.. LAGUNA DESIGN, Getty Images

Вы плутоний. Плутоний — редкий радиоактивный металл. Он используется для производства ядерной энергии и как взрывчатое вещество в ядерном оружии. Полная детонация килограмма плутония вызывает взрыв, равный взрыву 20 000 тонн химических взрывчатых веществ. Чистый металл — серебро, но при потускнении на воздухе он становится желтоватым. Плутоний выделяет достаточно энергии от альфа-распада, поэтому металл становится теплым на ощупь.