Гдз ершов 10 11: ГДЗ по алгебре 10‐11 класс Ершова самостоятельные и контрольные работы самостоятельные работы / С-10 — Уровень А

• Fantasy
• Fantasy Draft

• Lead Partner
• SPORTS Bank Официальный BeerBudweiser
• Официальный безалкогольный напитокCoca-Cola
• Официальный хронометристHublot
• Официальный мяч Nike
• Официальная лицензияAvery Dennison
• Официальная лицензияPanini

Премьер-лига

• Home
• Результаты
• Календарь игр
• 09 Таблицы
• Трансферы
• Трансляция
• Билеты
• Клубы
• Игроки
• Менеджеры
• Новости
• Социальные
• Молодежь
• Защита
• История
• Рефери

09

Fantasy

• Моя команда Внешняя ссылка
• Переносы Внешняя ссылка
• Лиги Внешняя ссылка
• Статистика Внешняя ссылка
• Статистика Внешняя ссылка
• Внешняя ссылка Scout

Статистика

• Панель управления
• Статистика игрока
• Статистика клуба
• Все- time Stats
• Records
• Head-to-Head
• Сравнение игроков
• Награды

Видео

• Последние видео

Сообщества

• Последние
• Программы
• PL Kicks Strategy Heroes
• Начальный Звезды Внешняя ссылка

Подробнее

• Оставайся здоровым
• Нет места для расизма
• Rainbow Laces
• Король матча
• Трансферы
• VAR
• Фото
• Партнеры
• ePremier League
• Обзор сезона
• О
• Nike Ball Hub
• Свяжитесь с нами
• Poppy
• Asia Trophy
• PL Live
• Публикации
• Legal

Социальные сети

• PL на YouTube Внешняя ссылка
• PL на Facebook Внешняя ссылка
• FPL на Внешняя ссылка Facebook
• PL в Twitter Внешняя ссылка
• FPL в Twitter Внешняя ссылка
• PL Сообщества в Twitter Внешняя ссылка
• PL Молодежь в Twitter Внешняя ссылка
• PL в Instagram Внешняя ссылка
• PL USA в Twitter Внешняя ссылка
• PL USA на Instagram Внешняя ссылка
• PL Music на Spotify Extern al Link

• © ПРЕМЬЕР-ЛИГА 2020
• Заявление о современном рабстве
• Стандарт равенства
• Положения и условия
• Политики
• Политика в отношении файлов cookie
• Вернуться к началу

Устойчивость приема пероральных антикоагулянтов при фибрилляции предсердий Нидерланды: контрольное исследование

Реферат

Предпосылки

В отличие от антагонистов витамина К (VKA), прямые пероральные антикоагулянты (DOAC) не контролируются строго и не титруются в клиниках антикоагуляции в Нидерландах.Это может повлиять на лекарственную устойчивость пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), которым часто требуется пожизненное лечение.

Цели

Оценить стойкость DOAC и VKA у пациентов с ФП.

Методы

Данные о дозах от Нидерландского фонда фармацевтической статистики использовались для мониторинга сохранения пациентов с ФП в DOAC с 1 января 2012 г. по 1 апреля 2016 г. Кроме того, мы оценили стойкость пациентов с ФП к АВК в период с 1 января 2004 г. 1 января 2012 г., данные Антикоагулянтной клиники Лейдена.Непостоянство было определено как совокупная частота пациентов, которые полностью прекратили прием DOAC, перешли на другой пероральный антикоагулянт или прекратили прием АВК.

Результаты

пользователей DOAC (n = 77 333) были моложе пользователей VKA (n = 10 079; 70 против 73 лет). Устойчивость к DOAC (т.е. прекращение приема любого перорального антикоагулянта) составила 34% через 1 год и 64% через 4 года по сравнению с 22% через 1 год и 36% через 4 года для АВК. Примерно двадцать пять процентов из тех, кто прекратил прием первоначального DOAC, перешли на другой антикоагулянт (VKA или другой DOAC).Многопараметрический анализ показал, что молодой возраст, женский пол, отсутствие сопутствующего употребления наркотиков и несоблюдение режима лечения были предикторами непостоянства DOAC.

Выводы

Стойкость к DOAC была низкой и соответствовала данным других наблюдательных исследований, и была выше для АВК. Наши результаты показывают четкую корреляцию между возрастом <60 лет и худшей настойчивостью, а также с женщинами и несоблюдением DOAC.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, прямые пероральные антикоагулянты, пероральные антикоагулянты, персистентность, антагонист витамина К

1.ВВЕДЕНИЕ

В Нидерландах около 300 000 человек получают пероральные антикоагулянты (т.е. 1,8% населения) для профилактики эмболического инсульта при фибрилляции предсердий ¹ . В настоящее время большинство этих пациентов получают лечение антагонистами витамина К (АВК), но доля лиц, принимающих прямые пероральные антикоагулянты (DOAC), неуклонно растет ² . DOAC зарегистрированы как препараты, которые можно принимать в фиксированных дозах, которые не требуют рутинного тестирования для оценки антикоагулянтного эффекта.Это важное преимущество перед VKA, которые необходимо регулярно контролировать и титровать. Несмотря на то, что эффективность DOAC доказана, частота прекращения приема или сохранения будет определять его успешность, особенно потому, что на эффективность может повлиять даже одна отсроченная или пропущенная доза ³ , ⁴ , ⁵ , ⁶ , ⁷ . Недавно опубликованное общенациональное обсервационное исследование из Новой Зеландии показало, что настойчивость была низкой у пользователей DOAC (n = 43 339 пользователей дабигатрана), причем 41% пациентов с фибрилляцией предсердий прекратили прием дабигатрана в течение 2-летнего периода наблюдения ⁸ .Кроме того, в исследовании, проведенном в США, 32% пациентов с фибрилляцией предсердий прекратили прием дабигатрана через 6 месяцев, а к 1 году этот показатель увеличился почти до 50% ⁹ . Это резко контрастирует с частотой прекращения лечения в клинических испытаниях, где только 21–25% пациентов с фибрилляцией предсердий не продолжали лечение DOAC через 2 года наблюдения ¹⁰ , ¹¹ , ¹² . В недавнем обсервационном исследовании с участием 25 976 пациентов с фибрилляцией предсердий Jackevicius et al ¹³ обнаружили связь между непостоянством DOAC и неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами с 4-6-кратным повышением риска инсульта / транзиторной ишемической атаки (ТИА). ), когда пациенты не принимали дабигатран или ривароксабан.Другое исследование показало, что более низкая частота прекращения приема DOAC в клинических испытаниях по сравнению с повседневной клинической ситуацией может быть объяснена попытками минимизировать непостоянство при помощи телефона или личного контакта ¹⁴ . Такая практика интенсивного ухода за пациентами напоминает рутинный уход за пользователями АВК в антикоагулянтных клиниках, таких как Нидерланды, которые доказали свою эффективность и для других профилактических сердечно-сосудистых препаратов, таких как клопидогрель, бета-блокаторы и статины ¹⁵ .Очевидно, что для того, чтобы тот же уровень эффективности DOAC в исследованиях фазы III был переведен в клиническую практику, требуется такой же уровень стойкости DOAC.

Поэтому мы стремились изучить устойчивость к DOAC у проживающих в сообществе пациентов с фибрилляцией предсердий с 1 апреля 2012 г. по 1 апреля 2016 г. в Нидерландах. Мы сравнили эти результаты с группой пациентов с фибрилляцией предсердий, которые лечились в Лейденской антикоагулянтной клинике, Нидерланды, в период с 2004 по 2011 год (то есть в то время, когда была доступна только АВК и пациенты не могли перейти на DOAC).Следует отметить, что VKA был включен только в качестве эталонной когорты, а не для прямого сравнения между пользователями DOAC или VKA, поскольку такие сравнения могут быть ошибочными (по указанию) ¹⁶ .

2. МЕТОДЫ

2.1. Описание населения

Структуры употребления наркотиков можно изучить по данным аптеки ¹⁷ . В Нидерландах Фонд фармацевтической статистики (SFK) собирает данные о выдаче лекарств из> 95% местных аптек для отслеживания выписанных лекарств и не содержит информации о клинических показаниях или исходе ¹⁸ .Данные SFK предоставляют подробную информацию о выдаваемых лекарствах, включая коды из анатомо-терапевтически-химической (АТХ) системы Всемирной организации здравоохранения, предписанную дозу и выданное количество. В текущем исследовании представлены данные об использовании DOAC (по коду ATC), с дозой DOAC, количеством выданных таблеток, датой выдачи, полом, возрастом пациента, любой сопутствующей медикаментозной терапией, а также если пациент использовал VKA до начала DOAC или перешли на АВК во время наблюдения, было собрано ¹⁹ .Четырехзначные почтовые индексы пациентов также были предоставлены ФСК, что позволило нам охарактеризовать социально-экономический статус района. Последняя информация была получена с использованием информации Нидерландского института социальных исследований, который ведет учет социально-экономического статуса района с использованием 4-значных почтовых индексов ²⁰ .

Для сравнения мы также включили когорту пациентов с фибрилляцией предсердий, которые получали антикоагулянтную терапию с VKA в Клинике антикоагуляции в Лейдене, Нидерланды.В этой когорте были указаны возраст начала АВК, пол и показания, для которых была назначена АВК (фибрилляция предсердий).

2.2. Критерии включения

Мы включили всех пациентов, которые хотя бы раз получали препараты DOAC дабигатран и ривароксабан с 1 января 2012 г. по 1 апреля 2016 г. Апиксабан DOAC был зарегистрирован в Нидерландах в апреле 2013 г. для профилактики системной эмболии в мерцательная аритмия. Таким образом, вся доступная информация для пациентов об использовании апиксабана датируется периодом с 1 апреля 2013 г. по 1 апреля 2016 г.Эдоксабан DOAC не был включен, поскольку в течение исследуемого периода он еще не был одобрен в Нидерландах. В это исследование были включены только случайные (впервые) пользователи DOAC.

В когорту только АВК были включены все пациенты, начавшие лечение АВК в период с 1 января 2004 г. по 31 декабря 2011 г., и находились под наблюдением в течение 4 лет или до прекращения лечения АВК, или до 1 января 2012 г., в зависимости от того, какая дата наступит раньше. Мы специально выбрали этот период времени, потому что тогда для пероральной антикоагуляции были доступны только АВК.Следовательно, эти пациенты не могли прекратить прием препарата из-за перехода на DOAC (что стало возможным с 2012 года). Следовательно, мы могли оценить ожидаемую частоту непостоянства в обобщаемой группе пациентов с фибрилляцией предсердий, которым были назначены пероральные антикоагулянты в клинике антикоагуляции в Нидерландах.

2.3. Критерии исключения

Чтобы гарантировать, что были включены только аварийные пользователи DOAC, мы исключили пациентов, получивших DOAC в период с 1 января 2012 г. по 1 апреля 2012 г.Хотя в SFK не перечислены клинические показания к отпускаемым лекарствам, показания могут быть оценены по первой дозе DOAC, которая отличается для краткосрочной тромбопрофилактики (т. Е. Для пациентов, перенесших ортопедическую операцию и получающих лечение DOAC в течение максимум 10–38 дней), лечение венозного тромбоза и профилактика тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий (см. Таблицу S1) ²⁰ . В текущее исследование были включены только пациенты, которые были идентифицированы как пациенты с фибрилляцией предсердий.Следует отметить, что пациенты, которые использовали апиксабан 2,5 мг два раза в день (2 раза в день) в течение менее 6 недель, могли использовать его как для тромбопрофилактики, так и для профилактики тромбоэмболии при фибрилляции предсердий. Поскольку мы не могли различить эти два показания, эти пациенты (n = 361 пользователь апиксабана) были исключены из дальнейшего анализа.

2.4. Переменные воздействия

Пациенты были классифицированы как потребители дабигатрана, ривароксабана или апиксабана, если они получили хотя бы один прием с кодами ATC B01AE07, B01AF01 или B01AF02, соответственно.DOAC можно вводить пациентам с фибрилляцией предсердий в различных дозах ²¹ . С этой целью мы классифицировали потребителей дабигатрана как потребителей высоких доз, когда они получили первый рецепт дабигатрана в дозе 150 мг два раза в день, и как пользователей низких доз, когда они принимали 110 мг два раза в день в качестве первого рецепта дабигатрана. Для ривароксабана высокая доза была определена как ривароксабан 20 мг один раз в сутки (1 раз в сутки), а низкая доза — как ривароксабан 15 мг 1 раз в сутки. Для апиксабана высокая доза была определена как 5 мг 2 раза в день, а низкая доза — как 2.5 мг 2 раза в день. Для когорты только АВК мы получили информацию из Лейденской антикоагулянтной клиники, где пациенты использовали фенпрокумон или аценокумарол; из которых подавляющее большинство использовали фенпрокумон.

2,5. Сопутствующие переменные

Если пациенты из DOAC получали АВК (код АТС B01AA) или принимали сопутствующие лекарства в течение 180 дней до исходного уровня, мы определяли их как опытных пользователей АВК или сопутствующих наркотиков, соответственно. Социально-экономический статус района собирался с использованием базы данных «оценка статуса» Нидерландского института социальных исследований ²² .«Оценка статуса» района (область почтового индекса) основана на (а) среднем доходе домохозяйства, (б) процентном соотношении домохозяйств с низким доходом, (в) процентном соотношении жителей, не имеющих оплачиваемой работы, и (г) процент домохозяйств в среднем с низким уровнем образования. Оценка статуса объединяет эти четыре переменные в непрерывную переменную, где чем выше оценка, тем выше социально-экономический статус района. Мы априори определили высокий социально-экономический статус района как> 90-й процентиль оценки статуса в данных ФСК.

Приверженность пациентов к DOAC измерялась как дихотомическая переменная для доли охваченных дней (PDC), составляющей не менее 80%. Этот порог PDC соответствует опубликованным исследованиям ² , ⁴ , ⁵ . PDC был рассчитан между периодом времени между исходным уровнем лечения DOAC и последним назначением DOAC без дальнейшего назначения того же DOAC в течение 90 дней для всех пациентов с фибрилляцией предсердий, включенных в наше исследование. Поскольку пациенты могут запасаться своими лекарствами дома, было разрешено совпадение дат выписывания рецептов, и они были включены в расчет PDC.

2.6. Определения результатов

Исходное событие, непостоянство у тех, кому был назначен DOAC, было определено как отсутствие регистрации нового назначения какого-либо DOAC или VKA. Под переключателями понимались пациенты, которые прекратили начальное лечение DOAC и перешли на другой пероральный антикоагулянт. Таким образом, переключатели сформировали подгруппу непостоянных пациентов. В когорте АВК мы считали, что пользователи АВК непостоянны, когда они полностью прекратили прием АВК (т.е. больше не получали терапию АВК в Лейденской антикоагулянтной клинике).

2.7. Статистический анализ

Базовые характеристики пользователей DOAC и VKA выражаются в виде чисел и процентов или в виде средних значений и стандартных отклонений (SD). Время наблюдения определялось как время между датой первого назначения DOAC или VKA и окончанием наблюдения. Последующее наблюдение закончилось в дату последнего назначения (т. Е. До даты окончания исследования) или в дату окончания исследования, в зависимости от того, что наступит раньше. Анализ Каплана-Мейера использовался для определения совокупной заболеваемости исходным событием.

Из базы данных SFK нельзя установить, получает ли пациент лекарства из разных аптек в разное время. Если это произойдет, может показаться, что пациент не настойчиво находился в аптеке A, в то время как лекарства были получены сначала в аптеке A, а затем в аптеке B. Чтобы учесть такую ​​возможную переоценку непостоянства, мы исключили (в чувствительности анализ) всех пациентов, у которых был тот же год рождения, пол, почтовый индекс, сопутствующее употребление наркотиков, предыдущее употребление АВК и которые получали тот же исходный DOAC в течение периода наблюдения, что и другой пациент в регистре, и повторили вышеупомянутый анализ, чтобы убедиться, что это повлияет на основные результаты.

В модели пропорциональных рисков Кокса мы сравнили вероятность и время развития непостоянства между группами воздействия с поправкой на возраст, пол, предыдущее употребление АВК, высокую или низкую дозу ДОАК, социально-экономический статус, сопутствующее употребление наркотиков и соблюдение терапевтического режима DOAC, если применимо.

Все статистические анализы были выполнены с помощью SPSS для Windows, выпуск 24.0 (SPSS).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Изученная популяция

Мы идентифицировали 92 718 пациентов, которые начали лечение DOAC в период с 1 января 2012 г. по 1 апреля 2016 г., на основе данных, предоставленных 1538 аптек в Нидерландах (79% от общего числа 1981 общественных аптек в Нидерландах. в 2015 г .; рисунок) ²³ .На рисунке показан процесс отбора когорт. После того, как мы применили критерии включения, в которых мы отделили преобладающих пользователей DOAC (n = 4826) от случайных пользователей DOAC (n = 87 352) и исключили пациентов, у которых тип или дозировка DOAC (n = 3427) не были указаны или у которых не сообщалось. два или более DOAC были прописаны одновременно (n = 12), было 83 913 пользователей DOAC, из которых большинство (n = 77 333) были идентифицированы как пациенты с фибрилляцией предсердий. Исходные характеристики этих пациентов с DOAC показаны в таблице.Исходные характеристики пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших АВК (n = 10 079), также представлены в таблице. Пациенты DOAC были немного моложе, чем пользователи VKA (70 против 73 лет), и немногим более половины пациентов DOAC и пользователей VKA были мужчинами (55% и 54% соответственно). Большинство пациентов, получавших DOAC, использовали ривароксабан (n = 34 167; 44%), затем дабигатран (n = 29 288; 38%) и апиксабан (n = 13 878; 18%). Подавляющее большинство (≥85%) пациентов, получавших DOAC, не использовали АВК до начала применения DOAC. Пациенты с фибрилляцией предсердий, получавшие низкие дозы DOAC, были старше, чем пациенты с фибрилляцией предсердий, получавшие высокие дозы DOAC.Это соответствует ожиданиям, поскольку в руководствах по рецептам рекомендуется более низкая доза DOAC для пациентов с хроническим заболеванием почек (для всех DOAC) или (для апиксабана и дабигатрана) пожилого возраста ²¹ . Самая высокая приверженность к терапии была у пользователей апиксабана (n = 11 693, 84%), затем следовали дабигатран (n = 22 705, 78%) и ривароксабан (n = 24 597, 72%). Другие характеристики пациентов в группах DOAC были примерно схожими, за исключением пациентов с низкой дозой DOAC, принимавших апиксабан, которые были в среднем на 3 и 6 лет старше пациентов, получавших ривароксабан или дабигатран, соответственно.

Пациенты, использующие DOAC в период с 1 января 2012 г. по 1 апреля 2016 г. *. * Данные получены из 1538 (79% от общего числа) аптек в Нидерландах ²²

Блок-схема. AF, фибрилляция предсердий, DOAC, прямые пероральные антикоагулянты, VKA, антагонист витамина K

Таблица 1

3.2. Непостоянство

Совокупная частота непостоянства к лечению антикоагулянтами у пациентов, начинающих с DOAC, показана в таблице и на рисунке. Непостоянство было 8% через 6 недель наблюдения, 27% через 6 месяцев, 34% через 1 год, 43% через 2 года, 51% через 3 года и 64% через 4 года наблюдения. На рисунке, в таблицах S3 и S4 показаны случаи непостоянства к антикоагулянтам для апиксабана, ривароксабана, дабигатрана и АВК. В когорте VKA совокупная частота непостоянства составила 7% через 6 недель наблюдения, 16% через 6 месяцев, 22% через 1 год, 28% через 2 года, 33% через 3 года и 36% через 1 год. 4 года наблюдения (рисунок и таблица S4).При использовании как DOAC, так и VKA частота непостоянства была наибольшей в первый год лечения.

Таблица 2

Пациенты с непостоянным статусом, принимающие DOAC, и те, кто перешел с исходного DOAC на другой антикоагулянт

Кумулятивное лечение анализ по типу ОАК

3.3. Пациенты, которые перешли с исходного DOAC

Из 77 333 пациентов, начавших с DOAC, было 8533 пациента, которые перешли на другой антикоагулянт, большинство из которых перешли на АВК (n = 5705; 67%). Из этих 8533 пациентов 987 (13%) пациентов не продолжали принимать пероральные антикоагулянты до конца периода наблюдения, а 383 (74%) прекратили прием пероральных антикоагулянтов после перехода через 1 год наблюдения (таблица ). Аналогичные паттерны непостоянства и переключения наблюдались при анализе чувствительности, из которого мы исключили потенциально повторяющихся пациентов, которые могли получить свой DOAC в разных аптеках (таблица S2).

Таблица 3

Отсутствие персистенции пациентов, которые перешли с исходного DOAC на другой антикоагулянт

3.4. Переменные, связанные с непостоянством у пользователей DOAC

В многопараметрическом анализе непостоянство к DOAC было связано с возрастом, при этом молодость увеличивала риск прекращения лечения (таблица). Отсутствие использования сопутствующих лекарств и несоблюдение режима лечения (т.е. прием DOAC по рецепту в течение <80% времени, когда использовалось лечение DOAC) также увеличивали вероятность непостоянства к лечению DOAC. Кроме того, женский пол увеличивает риск непостоянства при приеме апиксабана, ривароксабана и дабигатрана.Другие переменные, в том числе наличие АВК, получение или отсутствие высокой дозы DOAC, а также высокий социально-экономический класс соседства, дали коэффициенты риска, которые не были постоянно связаны с устойчивостью для протестированных DOAC. Поскольку мы заметили, что уровень настойчивости снизился наиболее резко в первый год после начала применения DOAC (таблицы и таблицы S3 и S4), мы ограничили последующее наблюдение до первого года использования DOAC только в ретроспективном анализе. Этот анализ также показал, что из протестированных клинических переменных более молодой возраст, женский пол, отсутствие сопутствующих лекарств и несоблюдение режима лечения были связаны с более высоким риском непостоянства.На рисунке A-D показаны показатели прекращения лечения и приверженности пациентам, получавшим DOAC, за которыми можно было наблюдать не менее 1 года. Как видно из рисунка, большинство пациентов прекратили начальный курс DOAC и не возобновили начальную терапию.

Таблица 4

Риск непостоянства к DOAC в соответствии с клиническими характеристиками

A-D, Среднее значение PDC использования DOAC для пациентов с ФП, включенных до 01-04-2015 во время наблюдения и стратифицированное для типа DOAC n = 43 910

4. ОБСУЖДЕНИЕ

В этом популяционном исследовании, проведенном в Нидерландах, у пациентов, у которых была определена фибрилляция предсердий, мы наблюдали, что 27% пользователей DOAC не сохраняли стойкость к лечению антикоагулянтами через 6 месяцев 34. % через 1 год, 43% через 2 года и 64% через 4 года.Эти результаты сопоставимы с показателем непостоянства через 2 года наблюдения, равным 42% в метаанализе обсервационных исследований сердечно-сосудистых препаратов (таких как аспирин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, бета-блокаторы, кальций- блокаторы каналов, тиазиды и статины) и показатель непостоянства метформина в 42% через 2 года наблюдения для пациентов с диабетом 2 типа в клинических условиях без регулярного наблюдения за пациентом ²⁴ , ²⁵ .

Из пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших АВК в нашем исследовании, которые находились под наблюдением в антикоагулянтной клинике, 16% прекратили лечение через 6 месяцев, 22% через 1 год, 28% через 2 года и 36% через 4 года наблюдения. Это сопоставимо с показателем непостоянства для DOAC в клинических испытаниях, где показатель непостоянства составлял 21% для дабигатрана через 2 года наблюдения и 24% и 25% при медиане 2 года наблюдения за пациентами. ривароксабан и апиксабан соответственно ¹⁰ , ¹¹ , ¹² .

4.1. Сравнение с другими исследованиями

Когда мы сравниваем наши результаты с другими наблюдательными исследованиями, одной поразительной особенностью является большое разнообразие сообщений о непостоянстве приема пероральных антикоагулянтов среди пациентов с фибрилляцией предсердий (Рисунок) ⁸ , ⁹ , ²⁶ , ²⁷ , ²⁸ , ²⁹ , ³⁰ , ³¹ , ³² , ³³ , ³⁴ , ³⁵ , ³⁶ , ³⁷ , ³⁸²⁰ 39 , ⁴⁰ , ⁴¹ , ⁴² , ⁴³ .Тем не менее, мы смогли определить одну общую характеристику для показателей непостоянства, обнаруженную в наших и других наблюдательных исследованиях для пероральных антикоагулянтов, а именно, наблюдались ли пациенты на пероральных антикоагулянтах. Уровень непостоянства в нашей когорте АВК (22% через 1 год в Лейденской клинике антикоагуляции) был аналогичен тем исследованиям, которые включали только пациентов на АВК, которые участвовали в учреждении антикоагулянтной клиники (15% через 1 год) или где Пациенты, принимавшие АВК, регулярно наблюдались по дизайну исследования (18% через 1 год в одном исследовании, 22% в другом и 26% через 1 год в другом исследовании) ²⁸ , ³⁴ , ³⁷ , ⁴² .Более того, 28% случаев отсутствия персистенции через 2 года наблюдения были сопоставимы с показателями, обнаруженными для АВК в исследовании RE-LY (17% через 2 года наблюдения) в исследовании ARISTOTLE (28% за период наблюдения). медиана наблюдения за 2 годами) и в исследовании ROCKET-AF (22% при медиане наблюдения 2 года), в котором пациенты находились под тщательным наблюдением ¹⁰ , ¹¹ , ¹² . Эти результаты также сопоставимы с показателем непостоянства ривароксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий из Дрезденского регистра (19% при среднем значении 1.5 лет наблюдения), в которой пациенты часто наблюдались в соответствии с дизайном исследования ³¹ . Аналогичная непостоянная частота 23% через 2 года наблюдения за дабигатраном была обнаружена в обсервационном исследовании Paquette et al, ³⁸ , где пациенты с ФП, принимавшие дабигатран, регулярно наблюдались в соответствии с планом исследования (3, 6, 12). и 24 месяца). Короче говоря, все исследования, которые выявили низкий уровень непостоянства приема пероральных антикоагулянтов среди пациентов с фибрилляцией предсердий, имели общее наблюдение за пациентом ¹⁰ , ¹¹ , ¹² , ²⁸ , ³¹ , ³⁴ , ³⁷ , ³⁸ , ⁴² .

Процент непостоянства ОАК через 12 месяцев, о котором сообщалось в нашем исследовании и других наблюдательных исследованиях. # Исследования, в которых% непостоянства через 12 месяцев был считан из KM-анализа

Высокие показатели непостоянства использования DOAC среди пациентов с фибрилляцией предсердий, обнаруженные в нашем исследовании (34% для DOAC, 26% для апиксабана, 27 % для дабигатрана и 42% для ривароксабана, все через 1 год) были сопоставимы с непостоянством, обнаруженным в других обсервационных исследованиях пациентов, принимавших либо АВК, либо ДОАК, через 1 год, в которых тщательный мониторинг пациентов отсутствовал ⁸ , ⁹ , ²⁶ , ²⁷ , ²⁸ , ²⁹ , ³⁰ , ³² , ³³ , ³⁴ , ³⁵ , ³⁶ , ³⁷ , ³⁹²⁰ 40 , ⁴¹ , ⁴² , ⁴³ .Ни в Германии, ни во Франции нет специализированных антикоагулянтных клиник для наблюдения за пользователями АВК ⁴⁴ .

4.2. Объяснение низкой настойчивости

Хотя у нас не было информации о том, почему пациенты не настойчивы к лечению пероральными антикоагулянтами, мы обнаружили некоторые закономерности настойчивости, которые заслуживают обсуждения: поскольку лечение больше не было показано, так как частота сердечных сокращений пациентов вернулась к синусовому ритму ⁴⁵ .Крупное обсервационное исследование показало, что у пациентов с постоянной фибрилляцией предсердий через 1 год наблюдения 8% больше не страдали фибрилляцией предсердий, а 6% излечились от фибрилляции предсердий ⁴⁶ . Аналогичный результат наблюдался в реестре Дрездена, где 9% пациентов с фибрилляцией предсердий не сохраняли стойкость при приеме ривароксабана (средний период наблюдения 1,5 года), поскольку у них возвращался стабильный синусовый ритм ³¹ . Однако это не полностью объясняет обнаруженный нами высокий уровень непостоянства при использовании DOAC.Вторая потенциальная причина могла заключаться в том, что пациенты, которые не были персистирующими, умерли. Однако уровень смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий, принимающих антикоагулянты, составляет примерно 1,5–1,7% за год лечения, и, следовательно, смертность также вряд ли полностью объясняет низкие показатели стойкости, которые мы обнаружили ⁴⁷ . Третья потенциальная причина может быть связана с незначительным кровотечением, поскольку ранее было показано, что примерно 30% пациентов, которые не сохраняют свой DOAC, делают это из-за незначительных кровотечений, таких как кровотечение из носа, гематурия или меноррагия .

Например, женщины, у которых в нашем исследовании была более низкая стойкость DOAC, чем у мужчин, получали относительно более высокие дозы DOAC, чем мужчины (фармакокинетика; меньший объем распределения, большая свободная фракция лекарств и более медленное выведение из организма) ⁴⁸ . Действительно, Frost et al, ⁴⁹ обнаружили, что пиковые значения апиксабана у женщин были на 18% выше, чем у мужчин. Другая причина более низкой настойчивости у женщин может быть связана с более длительными и тяжелыми менструальными циклами при использовании пероральных антикоагулянтов или вагинальной кровопотерей у женщин в постменопаузе. ⁵⁰ Поскольку DOAC имеют относительно короткий период полураспада (ривароксабан 5-9 часов, дабигатран 12-17 часов и апиксабан 12 часов), концентрации DOAC достигают пика вскоре после приема, особенно у тех, кто принимает один раз в день дозы ривароксабана, ⁴⁹ , ⁵¹ , что может еще больше увеличить риск высокого уровня DOAC, ведущего к (незначительному) кровотечению и непостоянству. Следовательно, высокие ранние пики могут быть четвертой потенциальной причиной , почему пациенты не сохраняют свой DOAC.

Мы также наблюдали, что 25% -30% пациентов, которые не сохраняли стойкость к своему DOAC, перешли с лечения антикоагулянтами и в основном перешли на АВК, что указывает на то, что они не переносили свое первоначальное лечение DOAC ( пятая потенциальная причина ) .Опять же, мы не знаем, почему эти пациенты перешли с лечения DOAC, но результаты соответствуют предыдущим исследованиям, в которых также примерно 6% -16% пациентов, получавших DOAC, которые не придерживались своего первоначального лечения, перешли на раннее начало лечения. другой антикоагулянт ² , ⁹ , ²⁶ , ³¹ .

Последняя шестая потенциальная причина заключается в том, что пациенты, которые не придерживались терапии DOAC, также, скорее всего, прекратили лечение DOAC (отношение рисков непостоянства к DOAC было в 6-12 раз выше, чем для приверженцев DOAC).Это означает, что плохая приверженность является хорошим предиктором непостоянства DOAC, и поэтому некоторый мониторинг может как повысить приверженность лечению, так и настойчивость.

В конечном счете, детерминанты стойкости DOAC у отдельного пациента, вероятно, существуют как комплекс одного или нескольких факторов, которые мы суммировали выше и которые могут меняться со временем.

4.3. Сильные стороны и ограничения

Сильной стороной нашего исследования является популяционный дизайн и, следовательно, его неотобранные участники.Ограничением является то, что SFK не предоставляет информацию о точных показаниях для лечения DOAC, хотя мы могли бы приблизить это по разнице в первой дозе при фибрилляции предсердий по сравнению с венозным тромбозом или тромбопрофилактикой. Еще одним потенциальным ограничением является то, что SFK смогла предоставить данные только о 79% всех аптек в Нидерландах. Причина в том, что не все аптеки предоставили полные данные в течение периода исследования без переключений в программных системах. Поэтому причина, по которой эти аптеки не были включены в наш набор данных, была полностью случайной, и поэтому маловероятно, что это повлияло на результаты.

Мы определили непостоянство следующим образом: отсутствие регистрации нового рецепта какого-либо DOAC или VKA (т. Е. Те, кто периодически использовал DOAC, были включены в DOAC как постоянные). Под переключателями понимались пациенты, которые прекратили начальное лечение DOAC и перешли на другой пероральный антикоагулянт. Таким образом, переключатели сформировали подгруппу непостоянных пациентов. Однако есть и другие способы определить непостоянство, например, заявив, что кто-то непостоянен, если он или она не принимали лекарства в течение нескольких дней подряд.Мы решили не использовать последнее определение, поскольку некоторые пациенты могли прекратить лечение DOAC на периодический период по практическим причинам, которые не представлены в данных SFK (например, не смогли вовремя получить новое лекарство).

Еще одно ограничение заключается в том, что мы не знаем причин, по которым пациенты не настойчиво принимали пероральные антикоагулянты, поскольку эта информация не была доступна в наших источниках данных. Хотя это не было нашей целью, поскольку мы хотели изучить устойчивость лечения DOAC и VKA у пациентов с фибрилляцией предсердий, причинами непостоянства были смерть или отсутствие необходимости в лечении пероральными антикоагулянтами, информация, которую мы не могли получить. из СФК.Еще одним ограничением является то, что в SFK мы использовали первую дозу либо с НМГ (для дабигатрана), либо с двойной дозой (для апиксабана и ривароксабана) в качестве индикатора, использовал ли пациент DOAC для фибрилляции предсердий или венозного тромбоза, поскольку эти предписания предусмотрены голландскими руководящими принципами. ²¹ . Однако мы не можем быть уверены, что врачи всегда строго придерживались рекомендаций. Поэтому мы могли ошибочно классифицировать пациентов с венозным тромбозом как пациентов с фибрилляцией предсердий и наоборот. Если пациентам с фибрилляцией предсердий был назначен первоначальный DOAC, необходимый для венозного тромбоза, эти пациенты не учитывались в нашем анализе, поскольку они рассматривались как пациенты с венозным тромбозом (и поэтому исключены).Мы не знаем, как часто врачи назначают DOAC в количестве, необходимом при фибрилляции предсердий (по определению, слишком низкой дозе), но считаем, что это происходит редко. В самом деле, другое исследование из Дании с аналогичным дизайном, что и наше исследование, в котором можно было различить показания к лечению, дало аналогичные результаты, как мы сообщали здесь ²⁶ .

Кроме того, тромбопрофилактика с помощью DOAC могла проводиться, по крайней мере теоретически, в (более высоких) дозах, которые обычно назначаются только пациентам с фибрилляцией предсердий.Однако мы считаем это неправдоподобным, и поскольку тромбопрофилактика с помощью DOAC назначалась пациентам лишь изредка в течение периода времени, который мы изучали (как показывает низкая частота использования DOAC в тромбопрофилактической дозе в нашем исследовании), такое явление, если оно имело место , вряд ли существенно повлияет на наши выводы.

Наконец, приверженность оценивалась для пациентов, которые продолжали или прекращали лечение в течение 90 дней или меньше, и могла быть ошибочно оценена для тех, кто прекратил лечение на более длительный период, а затем возобновил лечение, или для тех, кто временно прекратил лечение по указанию врача (например, плановая хирургия) ⁵² .Однако определение, которое мы использовали для приверженности, часто используется в фармакоэпидемиологических исследованиях ⁴ , и, хотя оно может быть неточным, оно является четким индикатором непостоянства, результата, который нас интересовал для этого анализа.

The Times Leader из Уилкс-Барре, штат Пенсильвания, 22 декабря 1979 г. · 52

Дневные объявления Продолж. — cd percu88ion noel (вт, ср) CD LEXOfTHU), C9 THE 18 LANDER (FRQ 84 EDGE Of NK3HT Z Cham HEARTBEAT WEST 10:66 CD 58 03 CB8 NEW8 11.-00 CD 09 (B ЦЕНА 18 RIGHT GD CO HIGH ROLLERS GD LOVE. AMERICAN 8TYLE GD 03 LAVERNE 4. 8HIRLEY (R) (MON, WEO-FRI) GD 8TRAKJHTTALK 53) OPEN MIND (MON) PUERTO RICAN YORKER (Вт) ) 53) НЬЮ-ЙОРК, НЬЮ-ЙОРК (СРЕДА) О ЧЕРНЫЕ БЕСЕДЫ (ЧТ) 5JFOCU8: НЬЮ-ДЖЕРСИ (ПТ); 89 NEW8PROBE CD CHRI8TMA8 LACE (MON) CD AMAHL И ПОСЕТИТЕЛИ NKJHT (ВТ) CD РОЖДЕСТВЕНСКОЕ НАСЛЕДИЕ (СРЕДА) CD РАДОСТЬ БАХА (ЧТ) CD ВЕЧЕР НА СИМФОНИИ (FRO & amp; DELAWARE VALLEY 2 Channel CELEBRITY). Z Канал ДЭВИД 1 ГРУЕН (ВТ-ЧТ) 11: 263) ОТЧЕТ ИЗ НЬЮ-ДЖЕРСИ 11:30 CD 63 КОЛЕСО УДАЧИ GD ПОЛУДНЯ QD 83 СЕМЕЙНАЯ ВРАДА О НЬЮ-ДЖЕРЭИ: HISPANIC PERSPEC- «TTVE (MON) (TD CONTEMPORARY.. » CATHOLIC (TUE) (D) JEWISH DIMENSION (WED), 53) NEW YORK, NEW YORK (THU) 53) PULPIT AND PEO-r PLE (FRI) 05 LOVE, AMERICAN 8TYLE 59 HEALD FIELD CD THE CHRISTMA8 SONGS (MON ) 6 НОВАЯ ЭТИКА ZOO REVUE Z В АМЕРИКЕ (ВТ-ЧТ) ДНЕМ 12:00 CD 55) LOVE OF LIFE GD-GD GD 63 НОВОСТИ QD ИГРА ТОМ И ДЖЕРРИ ИД. НОВОБЕННИКОВ КЭРОЛ БЕРНЕТТ И ДРУЗЬЯ. GD MINDREADER8 89 BULLWINKLE CD ПРАЗДНИЧНЫЙ КОНЦЕРТ С ЖОАНОМ БАЕС (ВТ) CD 8E8AME STREET (ВЕО-ПТ) 9 MUN8TERS Z Channel RUFF HOUSE (ПН) Z Channel ФИНАНСОВЫЙ ЗАПРОС (Вт) Z Channel CANADA — НОВОСТИ ИЗ ДОМА (ВТО) Канал КАБЕЛЬНЫЙ СПУТНИКОВЫЙ ЖУРНАЛ (ЧТ) Z Канал ДЭВИД ГРУЕН (ПТВ) 12:30 GD 53) 63 ПОИСК ЗАВТРА (ПН.СР-ПТ) GD 53) 63 БАСКЕТБОЛ (Вт) GD 63 PAS8WORD PLUS GD Q RYAN’S HOPE GO FATHER. УВАЖАЕМЫЙ — ОТЕЦ 53) ХАННА-БАРБАРА МУЛЬТФИЛЬМЫ DiNAHl G9 БАРНИ МЕДВЕДЬ И ДРУПИ СОБАКА — (9 MCHALE’S NAVY Z Channel ФРАН КАРЛ-, ТОННОЕ УПРАЖНЕНИЕ (ПН-СРЕД. ПТ) 12:55 GD NEWS 1:00 GO 55) 69 МОЛОДОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ (ПН, СРЕДА-ПТ). Хороших дней в нашей жизни GD THE GONG SHOW GD 03 ALL MY CHIL-i DREN ‘GDZ Channel MOVIE’ NEWS (ПН, СРЕД, ПТ) 59 HAZEL (Вт) 89 MOTHERS-IN-LAW CD MOVIE (ПН) CD CHRI8TMAS 8NOWS, CHRI8TMAS , WINDS (TUE) CD ELECTRIC COMPANY (СРЕД-ПТ) (39 BEVERLY.HILLBILLIES 1; 30CD 59 CD КАК МИР ОБОРОТОВ (ПН, СРЕДА-ПТ) GD СЕМЬЯ АДДАМС. 700 CLUB. (ПН, 1 СРЕДА-ПТ) МУЗЫКА РОЖДЕСТВА (Вт) i S3 GREEN ACRES CD ФИЛЬМ (ВТО-ПТ) (9 ДИК ВАН ДАЙК 2:00 GD 60 THE DOCTORS GD GILLIGAN’S ISLAND. GD 03 ONE LIFE TO LIVE ’53) ФИЛЬМ (ВТ)’ ФИЛЬМ 69 ОЧАРОВАННЫЙ & amp; ДЕННИС i v! МУЖСКАЯ. -, 2:30 CD 5 03 НАПРАВЛЯЮЩИЙ СВЕТ (ПН, СР-ПТ) GD 63 ДРУГОЙ МИР (ПН, СРЕД-ПТ) GD MIKE DOUGLA8 (Вт) GD UNDERDOG 53) ВОЛШЕБНЫЙ САД (ПН, СРЕД-ПТ) 60 ДО НАЧАЛА ОБЪЯВЛЕНО (ВТ) 69 DAFFY DUCK CASPER » -x 3.-00 GD 59 69 СИНО-СЕРЫЙ ЧАША (ВТ) GD POPEYE И ДРУЗЬЯ GD C3 ОБЩАЯ БОЛЬНИЦА GD MOVIE (ПН) GD IRONSIDE (ВТ-ПТ) 53) MAGILLA GORILLA (ПН, СРЕД-ПТ). 69 ТОМ И ДЖЕРРИ «CD CHRI8TMA8 EVE ON SESAME STREET (ПН) CD SESAME 8TREET (ВТ-ПТ) и WOODY WOODPECKER Z ЭТИКА КАНАЛОВ В АМЕРИКЕ 3:30 CD 55) ОДИН ДЕНЬ ЗА ВРЕМЯ (ПН, СРЕДА- ПТ) GD 63 FIESTA BOWL miF) GD THE STABLEBOVS РОЖДЕСТВО (ПН) GD BUGS BUNNY AND FRIENDS (Вт. FRO GD BUGS BUNNY AND FRIEMDS (WED) GD BUG BUNNY AND FRIENDS (THU) 53) TOM, WED- JERRY (Вт. ПТ) B КЭРОЛ БЕРНЕТТ — И ДРУГ8 (ПН, СРЕДА-ПТ) 69 ЧЕМПИОНАТОВ МИРА HBO CIRCUS (ВТО) 0 ФИЛЬМ (ПН) 0 NEWPORT JAZZ 79 (Вт) Z Канал ОТ СКУКИ ДО BELLY DANCING 4:00 GD MATCH GAME (ПН, СРЕДА-ПТ) GD MIKE DOUGLAS (ПН, СРЕД-ПТ) GD LITTLE RASCALS GDMERV GRIFFIN GD MOVIE (TUE-FRI) 55) MOVIE (MON, WED-FRI) (Q MOVIE.БАГС БАННИ И ДРУЗЬЯ CB MERV GRIFFIN (ПН, СРЕД-ПТ) 69 BRADY BUNCH (ПН, СРЕД-ПТ) 69 KROFFT 8UPER-. ЗВЕЗДЫ, CD ДИК КАВЕТТ — -, 8 THE FUNTSTONES ‘Z Channel HEARTBEAT. «ЗАПАД 4:30 GD MIKE DOUGLAS (ПН, СРЕДА-ПТ) .. CD THE FUNTSTONES 53) БЭТМЕН (ПН, СРЕДА-ПТ, Мистер Магу В — ШЕРВУДСКИЙ ЛЕС (ВТО) ПОЛУЧИТЕ 8МАРТА 63 СЧАСТЛИВЫХ ДНЕЙ СНОВА (ПН, СРЕД- ПТ) Я ТОМ И ДЖЕРРИ CD OVER EASY 09 BRADY BUNCH HBO MOVIE (Вт) Z Канал ФРЭН КАРЛТОН УПРАЖНЕНИЕ 6:00 GD GILLIGAN’S ISLAND 53) ТРИ СТУДА (ПН, СРЕД-ПТ) ‘8UPERHER0E8 (МН-ЧТ) СУПЕРГЕРО МУЛЬТФИЛЬМЫ (ПТ) 03 НЕЧЕТНАЯ ПАРА (ПН, СРЕД-ПТ) 69 ОСТРОВ ГИЛЛИГАН (ПН, СРЕД-ПТ) 69 0 ФИЛЬМ (ВТО) CD РОЖДЕСТВЕНСКОЕ НАСЛЕДИЕ (ПН) CD ТЕЛЕФОН 44 (ВТО, ЧТ, ПТ) ШОУ CDKUP ( СР) 89 THE BRADY BUNCH HBO HOLLYWOOD (WED) Z Channel MOVIE 6:30 GD 55) 63 НОВОСТИ (ПН, СРЕД-ПТ) GD BRADY BUNCH (ПН, СРЕД-ПТ) CHRISTMAS MES-8ANGER (Вт) GD NEWS 53 ) THE MUNSTERS (ПН, СРЕДА-ПТ) 03 РОЖДЕСТВЕНСКИЙ РЕБЕНОК (ПН) ROOKIES 63 M’A’S’H (ПН, СРЕД-ПТ) 59 ОСТРОВ ГИЛЛИГАН (ПН, СРЕД-ПТ) ФИЛЬМ FUNTSTONES HBO (ПН, СРЕД- ПТ) 0 ТЕДДИ ПЕНДЕР — «ТРАВА ИГРАЕТ ОЗЕРО ТАХО (ПН), c 3 ВЕЧЕР» 6:00 CD GD GD 55) 03 63 НОВОСТИ GD Я ЛЮБЛЮ ЛЮСИ Люси скоро может быть арестована за кражу цементного блока.GD JOKER’S WILD SANFORD И 80N Фреду повезло, когда ему и Ламонту нужны деньги, чтобы купить Sanford Arms. 69 ФИЛЬМ «Ганс Христиан Андерсен» (1952) Дэнни Кэй, Жанмаль. CD WEATHER WORLD Я ЛЮБЛЮ ЛЮСИ Люси «обнаружена» итальянским кинорежиссером во время поездки в Рим. 6:30 GD 63 NBC NEWS GD КЭРОЛ БЕРНЕТТ И ДРУЗЬЯ Гость: Мэдлин Кан. (B 03 ABC NEWS GD TIC TAC TAC DOUGH 59) CB CBS NEWS НЕЧЕТНАЯ ПАРА Оскар выигрывает борзую в покере и хочет участвовать в гонках. ДОБРОЕ ВРЕМЯ Рождественской радости Виллоны угрожает опасность, когда она узнает, что самый ценный подарок может быть отнят у нее.CD FLASH ГОРДОН «Поездка на Марс» ВРЕМЯ ЛИДЕРА НЕДЕЛЯ 22–28 ДЕКАБРЯ

Стресс засухи стимулирует эндоцитоз и изменяет липидный порядок мембран ризодермальных клеток Medicago truncatula в зависимости от генотипа

сортов Eucalyptus gunnii, проявляющих различную устойчивость к замораживанию. Завод

Physiol. 1992. 100 (1): 246–54.

14. Миками К., Мурата Н. Текучесть мембран и восприятие

сигналов окружающей среды цианобактериями и растениями.Prog Lipid Res. 2003;

42 (6): 527–43.

15. Урбанус С.Л., Отт Т. Пластичность компартментализации плазматической мембраны

во время иммунных ответов растений. Фронтальный завод им. 2012; 3: 181.

16. Cacas J-L, Furt F, Le Guedard M, Schmitter J-M, Bure C, Gerbeau-Pissot P, et

al. Липиды мембранных рафтов растений. Prog Lipid Res. 2012. 51 (3): 272–99.

17. Грожан К., Дер С., Роберт Ф., Томас Д., Монгранд С., Саймон-Плас Ф. и др.

Взаимодействия между липидами и белками имеют решающее значение для организации

упорядоченных доменов плазматической мембраны в клетках BY-2 табака.J Exp Bot. 2018;

69 (15): 3545–57.

18. Лю Ц., Шен В., Ян Ц., Цзэн Л., Гао С. Известные и неизвестные сведения о деградации белков плазмы

у растений. Plant Sci. 2018; 272: 55–61.

19. Foyer CH, Lam H-M, Nguyen HT, Siddique KHM, Varshney RK, Colmer TD, et

al. Пренебрежение бобовыми культурами нанесло ущерб здоровью человека и устойчивому производству продуктов питания

. Nat Plants. 2016; 2: 16112.

20. Ма Кью, Кан Дж., Лонг Р., Чжан Т., Сюн Дж., Чжан К. и др.Сравнительный протеомный анализ люцерны

выявил новые факторы

, связанные с солевым и засушливым стрессом, участвующие в прорастании семян. Mol Biol Rep., 2017; 44 (3): 261–72.

21. Якуби Р., Джоб С, Бельгази М., Чайби В., Джоб Д. Протеомный анализ

повышения силы семян осмопримированных семян люцерны, прорастающих

в условиях соленого стресса. Seed Sci Res. 2013. 23 (2): 99–110.

22. Zhang C, Shi S. Физиологические и протеомные реакции контрастирующей люцерны

(Medicago sativa L.) к осмотическому стрессу, вызванному ПЭГ. Фронтальный завод им.

2018; 9: 242.

23. Стойтер А.А. Водный потенциал водного полиэтиленгликоля. Plant Physiol.

1981; 67 (1): 64–7.

24. Бао И, Аггарвал П., Роббинс Н.Э. 2-й, Старрок С.Дж., Томпсон М.К., Tan HQ,

et al. Корни растений используют механизм формирования рисунка для позиционирования боковых корней

ветвей по направлению к доступной воде. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2014; 111 (25):

9319–24.

25.Ji HT, Liu L, Li KX, Xie QG, Wang ZJ, Zhao XH и др. Осмотический стресс

, опосредованный ПЭГ, вызывает преждевременную дифференцировку апикальной меристемы корня и разрастание боковых корней

у пшеницы. J Exp Bot. 2014. 65 (17): 4863–72.

26. Ронфорт Дж., Батайон Т., Сантони С., Делаланд М., Дэвид Дж. Л., Проспери Дж. М..

Разнообразие микроспутников и широкомасштабная географическая структура в модели

бобовых: построение набора вложенных керновых коллекций для изучения

естественных вариаций Medicago truncatula.BMCPlantBiol.

2006; 6: 28.

27. Канг Й., Сакироглу М., Кром Н., Стэнтон-Геддес Дж., Ван М.Ю., Ли Ю.С. и др.

Общегеномная ассоциация признаков засухи и биомассы с HapMap

SNP в Medicago truncatula. Plant Cell Environ. 2015; 38 (10): 1997–2011.

28. Сомсич М., Хан Г.А., Перссон С. Неоднородность клеточной стенки в развитии корня

Arabidopsis. Фронтальный завод им. 2016; 7: 1242.

29. Адам Т., Бухидель К., Дер С., Роберт Ф., Наджид А., Симон-Плас Ф. и др.

Конститутивная экспрессия клатринового хаба препятствует индуцированному элиситором клатрину-

опосредованному эндоцитозу и экспрессии защитных генов в клетках растений. FEBS Lett.

2012; 586 (19): 3293–8.

30. Frescatada-Rosa M, Stanislas T, Backues SK, Reichardt I., Men S, Boutte Y,

et al. Высокий липидный порядок мембран клеток-пластинок Arabidopsis, опосредованный

стеролами и функцией ДИНАМИН-СВЯЗАННОГО С ДИНАМИНОМ белка. Plant J. 2014; 80 (5):

745–57.

31.Gerbeau-Pissot P, Der C, Thomas D, Anca I-A, Grosjean K, Roche Y, et al.

Модификация организации плазматической мембраны в клетках табака, вызванная

криптогеином. Plant Physiol. 2014. 164 (1): 273–86.

32. Чжао XY, Ли Р.Л., Лу К.Ф., Балуска Ф., Ван Ю.Л. Di-4-ANEPPDHQ, флуоресцентный зонд

для визуализации микродоменов мембран в живых клетках Arabidopsis

thaliana. Plant Physiol Bioch. 2015b; 87: 53–60.

33. Чжао XY, Zhang XR, Qu YL, Li RL, Baluska F, Wen YL.Картирование порядка липидов мембраны

в зонах верхушки корня Arabidopsis thaliana. Фронтальный завод им. 2015a;

6: 1151.

34. Jin L, Millard AC, Wuskell JP, Dong X, Wu D, Clark HA и др. Характеристика

и применение нового оптического зонда для определения мембранных липидных доменов.

Biophys J. 2006; 90 (7): 2563–75.

35. Оуэн Д.М., Рентеро С., Магенау А., Абу-Синия А., Гаус К. Количественное отображение

визуализации мембранного липидного порядка в клетках и организмах.Nat Protoc. 2012;

7 (1): 24–35.

36. Тиан Х, Де Смет И., Динг З. Формирование корневой системы: регулирование бокового роста по сравнению с

ростом первичных корней. Trends Plant Sci. 2014. 19 (7): 426–31.

37. Барал А., Шрути К.С., Мэтью М.К. Реакции везикулярного движения и засоления

в растениях. IUBMB Life. 2015a; 67 (9): 677–86.

38. Leborgne-Castel N, Luu DT. Регуляция эндоцитоза внешними раздражителями в

растительных клетках. Завод Биосист. 2009. 143 (3): 630–5.

39. Кавалли В., Корти М., Грюнберг Дж. Эндоцитоз и сигнальные каскады: близкая встреча

. FEBS Lett. 2001. 498 (2–3): 190–6.

40. Клаус ЛАН, Саватин Д.В., Руссинова Э. Перекресток рецептор-опосредованной передачи сигналов

и эндоцитоза у растений. J Integr Plant Biol. 2018; 60 (9): 827–40.

41. Bolte S, Talbot C, Boutte Y, Catrice O, Read ND, Satiat-Jeunemaitre B. FM-

красители в качестве экспериментальных зондов для рассечения везикул в клетках живых растений

.J Microsc-Oxford. 2004. 214: 159–73.

42. Leborgne-Castel N, Lherminier J, Der C, Fromentin J, Houot V, Simon-Plas F.

Активатор защиты растений криптогеин стимулирует опосредованный клатрином эндоцитоз

, коррелированный с производством активных форм кислорода в ярких

желтые-2 табачные клетки. Plant Physiol. 2008. 146 (3): 1255–66.

43. Ригал А., Дойл С.М., Роберт С. Визуализация живых клеток FM4-64, инструмент для отслеживания

путей эндоцитоза в клетках корня арабидопсиса.Методы Мол биол. 2015;

1242: 93–103.

44. Kubitscheck U, Homann U, Thiel G. Осмотически вызванное сокращение протопластов клеток guard-

вызывает везикулярный возврат плазматической мембраны в цитоплазму

. Planta. 2000. 210 (3): 423–31.

45. Степонкус П.Л., Линч Д.В. Дестабилизация плазматической мембраны

, вызванная замораживанием / оттаиванием, и эффекты акклиматизации к холоду. J Bioenerg Biomembr. 1989;

21 (1): 21–41.

46. Бахаджи А., Аньенто Ф., Корнехо М.-Дж.Поглощение эндоцитарного маркера клетками риса

: вариации, связанные с осмотическим и физиологическим стрессом. Physiol растительной клетки. 2003;

44 (10): 1100–11.

47. Boursiac Y, Boudet J, Postaire O, Luu DT, Tournaire-Roux C, Maurel C.

Индуцированное стимулом подавление транспорта корневой воды включает реактивную

клеточную сигнализацию, активируемую видами кислорода, и внутреннюю плазматическую мембрану

интернализация белков. Плант Дж. 2008; 56 (2): 207–18.

48.Звевка М., Нодзински Т., Роберт С., Ваннест С., Фримл Дж. Осмотический стресс

модулирует баланс между экзоцитозом и клатрин-опосредованным эндоцитозом

у Arabidopsis thaliana. Завод Мол. 2015; 8 (8): 1175–87.

49. Galvan-Ampudia CS, Julkowska MM, Darwish E, Gandullo J, Korver RA,

Brunoud G, et al. Галотропизм — это реакция корней растений на избегание солевой среды

. Curr Biol. 2013. 23 (20): 2044–50.

50. Чен Х, Ирани Н.Г., Фримл Дж.Клатрин-опосредованный эндоцитоз: вход в

растительных клеток. Curr Opin Plant Biol. 2011. 14 (6): 674–82.

51. Ло Дж.Л., Тан Ш., Пэн XJ, Ян XH, Цзэн XH, Ли Дж. И др. Выявление перекрестного

разговоров и специфичности механизмов раннего ответа на стрессы засухи

, моделируемые PEG, у Brassica napus с использованием сравнительного протеомного анализа.

PLoS One. 2015; 10 (10): e0138974.

52. Уэда М., Цуцуми Н., Фудзимото М. Солевой стресс вызывает интернализацию аквапорина

плазматической мембраны в вакуоль Arabidopsis thaliana.

Biochem Bioph Res Co., 2016; 474 (4): 742–6.

53. Ли XJ, Wang XH, Yang Y, Li RL, He QH, Fang XH и др. Одномолекулярный анализ

PIP2; 1 в динамике и разделении выявляет множественные режимы регуляции аквапоринов плазматической мембраны

Arabidopsis. Растительная клетка. 2011; 23 (10):

3780–97.

54. Барал А., Ирани Н.Г., Фудзимото М., Накано А., мэр С., Мэтью М.К. Соль-индуцированное ремоделирование

пространственно ограниченных клатрин-независимых эндоцитарных путей

в корне Arabidopsis.Растительная клетка. 2015b; 27 (4): 1297–315.

55. Whitman CE, Travis RL. Фосфолипидный состав плазматической мембраны —

обогащенная фракция из развивающихся корней сои. Plant Physiol. 1985. 79 (2):

494–8.

56. Сарабия Л.Д., Ботон Б.А., Рупасинге Т., ван де Мин AML, Каллахан

DL, Хилл CB и др. MALDI масс-спектрометрия с высоким разрешением

выявляет подробное пространственное распределение метаболитов и липидов в корнях

проростков ячменя в ответ на солевой стресс.Метаболомика.

2018; 14 (5): 63.

57. van der Heide T, Poolman B. Осморегулированная ABC-транспортная система

Lactococcus lactis воспринимает водный стресс через изменения физического состояния мембраны

. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2000. 97 (13): 7102–6.

58. Wood JM. Осмосенсибилизация бактериями: сигналы и мембранные сенсоры.

Microbiol Mol Biol Rev.1999; 63 (1): 230–62.

59. Zhao HC, Wang BC, Liu YY, Duan CR, Cai SX, Sakanishi A.Влияние стресса воды

на физическое состояние липидов плазматических мембран P. betuloefolia

листьев Bqe. Коллоидная поверхность Б. 2000; 19 (2): 181–5.

60. Cesari AB, Paulucci NS, Biasutti MA, Reguera YB, Gallarato LA, Kilmurray C,

et al. Реорганизация клеточной мембраны Azospirillum brasilense опосредована

Couchoud et al. BMC Plant Biology (2019) 19: 221 Стр. 13 из 14

Содержимое любезно предоставлено Springer Nature, применяются условия использования.Права защищены.

Русский язык 2 моро. Разбор самых сложных и нестандартных задач в учебнике

Голову ребенка можно представить только «квадратной», а может быть, и более сложной формы. Теперь они на нас набросятся — о чем вы говорите, а как такое может быть !? Но в первую очередь мы говорим не о форме головы как о физической, а о том, что происходит внутри нее. Ведь подумайте сами, ребенок во 2-м классе только что научился уверенно выражать свои мысли, а может быть, он еще этому учится.Кроме того, каждый день на него сыплются новые слова, правила и т. Д. и так далее .. А потом бац, эта школа, с ее домашними заданиями и оценками. И это каждый рабочий день. Делай и делай эту домашнюю работу, все новое, но все новое. У кого тут нет квадратной головы !? Но чтобы хоть как-то и частично сбить это влияние «школьной машины», а кроме того, хоть немного предостеречь от нежелательных оценок, мы создали эту самую страничку с готовыми домашними заданиями по «Русскому языку» для 2 класса. , авторы Канакина и Горецкий.
Вам просто нужно найти интересующую вас страницу и нажать на соответствующие цифры. В результате вы увидите страницу с готовыми ответами в Русской языковой школе России для 2 класса и 2 части. Сразу скажу, что 2 часть — это фактически вторая четверть. Ничего не путайте, когда ищете то, что вам нужно, и то, что есть у нас!
Что ж, остается только пожелать, чтобы наш материал вам помог, а вы бы не обратились к нему, чтобы списать со счетов и все. И для того, чтобы проверить, что вы уже сделали сами, то есть свою готовую домашнюю работу.На этом все, смотрим, проверяем, сравниваем, при необходимости комментируем.

Ответы на страницах учебника русского языка ГДЗ 2 класс 2 часть. Ответы на задания. Решебник

Выберите страницу обучения: стр. 4 стр. 5 стр. 6 стр. 6 стр. 7 стр. 8 стр. 9 стр. 10 стр. 11 стр. 12 стр. 13 стр. 14 стр. 15 стр. 16 стр. 17 стр. 18 стр. 19 стр. 20 стр. 21 стр. 22 стр. 23 страница 24 страница 25 страница 26 страница 27 страница 28 страница 29 страница 30 страница 31 страница 33 страница 34 страница 35 страница 36 страница 37 страница 38 страница 40 страница 42 страница 43 страница 44 страница 45 страница 46 страница 47 страница 48 страница 49 страница 50 страница 51 страница 52 страница 53 страница 55 страница 57 страница 58 страница 59 страница 60 страница 61 страница 62 страница 63 страница 64 страница 65 страница 66 страница 67 страница 68 страница 69 страница 70 страница 71 страница 72 страница 73 страница 74 страница 75 страница 76 страница 77 страница 78 страница 79 страница 80 страница 81 страница 82 страница 83 страница 84 страница страница 85 страница 86 страница 87 страница 88 страница 89 страница 90 страница 91 страница 92 страница 93 страница 94 страница 95 страница 96 страница 97 страница 98 страница 99 страница 100 страница 101 страница 102 страница 103 стр. 104 стр. 105 стр. 106 стр. 107 стр. 108 стр. 109 стр. 110 стр. 111 стр. 112 стр. 113 стр. 114 стр. 115 стр. 116 стр. 117 стр. 118 стр. 119 стр. 120 стр. 121 стр. 122 стр. 123 стр. 124 стр. 125 стр. 126 стр. 127 стр. 128 стр. 129

Разбор самых сложных и неординарных заданий в учебнике

Издательство: Enlightenment 2016.

Многие российские школы используют популярную рабочую программу на русский язык для 2 класса, Т.Г. Рамзаев. Учебник разработан в соответствии с ФГОС, поэтому для успешного дальнейшего обучения и поступления в вузы студенты должны хорошо освоить этот курс.Основная трудность заключается в том, что у работающих родителей не всегда есть время и достаточная компетентность, чтобы проверить домашнее задание своих детей. В этом случае помогите ГДЗ с правильными ответами на все упражнения.

Чтобы воспользоваться услугой, студенту достаточно посмотреть на желаемую страницу с выполненными задачами, и готовыми ответами. Это значительно сэкономит время на уроках, избавит от необходимости нанимать репетитора и поможет улучшить текущие и итоговые оценки по предмету.Педагоги образовательных учреждений, гуманитарных лицеев и гимназий с углубленным изучением русского языка не против, чтобы школьники бросили такую ​​методику в учебный процесс при подготовке к тестам.

Как использовать онлайн-решатель

• проверьте числа, которые они сделали в блокноте, и исправьте ошибки, если они есть;
• готовится к финальной работе на приведенных примерах с подробным описанием алгоритма действий:
• проанализировать возможные варианты и способы реализации;
• компенсирует потерянное время во время болезни и отсутствия по другим причинам.

Максимальный эффект при помощи достигается за счет врожденной зрительной памяти (независимо от степени ее выраженности и преобладания). Дети автоматически запоминают написание слова и основные правила, даже с помощью элементарного обмана домашнего задания (вот почему эта методика так часто используется в начальной школе).

Портал с решебниками Т.Г. Рамзаева предназначена для отстающих детей, шокирующих и отличников, их родителей, студентов педагогических вузов, готовящихся к учебной практике, и учителей, занимающихся подготовкой дополнительных упражнений для закрепления и углубления знаний, тестирования.

ГДЗ к рабочей тетради по русскому языку для 2 класса В.П. Канакина можно скачать.

ГДЗ для контрольно-измерительных материалов по русскому языку для 2 класса Курлыгина О.Е. можно скачать

7 изд. — М .: 2017. — 1 часть — 144 с., 2 часть — 144 с.

Учебник «Русский язык» включен в систему учебников «Школа России». Основная идея курса — познакомить школьников с русским языком как системой, развить навыки грамотного письма, особое внимание уделяется развитию речи младших школьников.Комплекс упражнений и заданий обеспечивает достижение личностных, предметных и метапредметных результатов освоения Основной образовательной программы начального общего образования. Учебник переработан в соответствии с требованиями Федерального государственного образовательного стандарта начального общего образования.

Часть 1.

Формат: pdf (М .: 2017. — Часть 1 — 144с., Часть 2 — 144с.)

Размер: 30 Мб

Часы, скачать: ноябрь

Часть 2.

Формат: pdf

Размер: 31 Мб

Watch, скачать: ноябрь .2019, ссылки удалены по просьбе издательства «Образование» (см. Примечание)

Часть 1.

Формат: pdf (М .: 2014. — Часть 1 — 144с., Часть 2 — 144с.)

Размер: 20,5 МБ

Часы, скачать: ноябрь .2019, ссылки удалены по просьбе издательства «Образование» (см. Примечание)

Часть 2.

Формат: pdf

Размер: 21,2 Мб

Часы, скачать: ноябрь .2019, ссылки удалены по просьбе издательства «Образование» (см. Примечание)

Часть 1.

Формат: pdf (М .: 2013. — Часть 1 — 144с., Часть 2 — 144с.)

Размер: 22,6 Мб

Watch, скачать: ноябрь .2019, ссылки удалены по просьбе издательства «Образование» (см. Примечание)

Часть 2.

Формат: pdf

Размер: 23,3 Мб

Watch, скачать: ноябрь .2019, ссылки удалены по просьбе издательства «Образование» (см. Примечание)

Компакт-диск с учебником:

Формат: exe / zip

Размер: 278 Мб

Скачать: ноябрь .2019, ссылки удалены по просьбе издательства «Образование» (см. Примечание)

ЧАСТЬ 1.
Наша речь 5
Типы речи 6
Диалог и монолог 10
Текст 15
Текст 16
Части текста 20
Предложение 23
Предложение 24
Члены предложения 29
Слова, слова, слова 41
Слово и его значение 42
Синонимы и антонимы 52
Однокорневые слова 58
Слог. Стресс. Перенос слов 65
Звуки и буквы 77
Звуки и буквы 78
Русский алфавит, или ABC 81
Гласные звуки 89
Согласные 112
Наши проекты.В шутку и серьезно 119
Мягкая вывеска (б) 124
Наши проекты. Письмо 129
Список литературы 130
Листовки 130
Словари 134

ЧАСТЬ 2.
Звуки и буквы 3
Написание сочетаний букв с шипящими звуками 4
Наши проекты. Рифма 8
Звонкие и глухие согласные 16
Разделительные мягкие знаки 31
Части речи 39
Части речи 40
Существительное 44
Глагол 68
Прилагательное 86
Местоимение 100
Предлоги 108
Наши проекты.В словарях — по частям речи! 114
Обзор 116
Текст 116
Предложение 117
Word 120
Части речи 122
Звуки и буквы 126
Правила правописания 127
Ссылки 130
Заметка 1. Как разобрать слово по звуковой букве 130
Заметка 2. Как подготовиться к диктовке 131
Заметка 3. Как подготовиться к записи по памяти 132
Заметка 4. Как найти корень слова 132
Орфографический словарь 133
Орфографический словарь 134
Толковый словарь 136
Корневой словарь слов 139
Словарь синонимов (близких по значению слов) 140
Словарь антонимов (противоположных по значению слов) 141

Издательство: Просвещение 2016.

Русский язык — один из самых сложных предметов в школьной программе. Второклассникам, которые делают первые шаги в обучении, нелегко разобраться с орфографией и сложными правилами. Интуитивная грамотность, которая с годами появляется из чтения, им пока недоступна, а объем домашних заданий и школьных уроков вызывает панику. Справиться с первыми трудностями, развить у ребенка дисциплину и навыки самостоятельного выполнения заданий поможет инструкция готовых домашних заданий.

Решебник на русском языке для 2 класса — это сборник правильных ответов к упражнениям , представленный в авторском пособии В.П. Канакин, В. Горецкий. Каждый вариант дополнен пошаговым решением, которое представляет собой вариант, доступный для второклассника и соответствующий стандартной программе работы. Лучше всего совместить книгу с оригинальным учебником. Однако руководство также можно использовать как пример или как поиск ответов на аналогичные упражнения.

Как онлайн-учебник может помочь вам освоить

Студент ГДЗ разрешит:

• проверьте вопрос или номер в надежном источнике информации, не прибегая к помощи взрослых;
• сверить собственную методику оформления с официальной, соответствующей ФГОС;
• получите подсказку, которая иногда может понадобиться вам, чтобы решить дальше самостоятельно;
• , если подсказка не совпадает, найдите ошибку в своем типе выполнения, пошагово сравнивая ее с той, которая представлена ​​в руководстве;
• подготовиться к тестам, экзаменам и олимпиадам без присмотра репетитора или школьного учителя.

Для родителей наличие чекера предоставит свободное время, которое раньше было занято проверкой результатов ребенка. Также самостоятельная работа студента с ГДЗ В.П. Канакина позволит ему развить дисциплину и не зависеть от взрослых в выполнении заданий.

Учителя могут выбрать любой тип задачи для урока и дома: на все они уже есть готовых решений упражнений , которые учитель не должен готовить в свободное время.Проверка работ по поверке теперь тоже займет минимум времени.

Решебник вы можете использовать онлайн для второго занятия на нашем сайте: вам просто нужно знать номер требуемого задания.

ГДЗ к рабочей тетради по русскому языку для 2 класса В.П. Канакина видно.

По окончании первого класса пора переходить к следующему этапу. Второклассники начинают еще интенсивнее погружаться в изучение русского языка.Программа расширяется. Теперь ученики узнают: состав слов, как писать окончания, префиксы и многое другое. Девочки и мальчики уже должны будут уметь правильно составлять небольшие тексты из трех-четырех предложений.

Помогает ученику выполнить задание ГДЗ на русском языке для 2 класса к учебнику и рабочей тетради авторов В.П. Канакин, В. Горецкий (Часть 1, 2) … Домашнее задание станет путешествием в страну знаний. Родители, не упустите возможность и присоединяйтесь к туру по изучению русского языка.Если вы забыли правила, администратор ответит на все ваши вопросы. С помощью гида мамы, папы, а также бабушки и дедушки смогут проверить правильность своего домашнего задания. Русский язык — довольно сложный предмет, поэтому нужно придумывать разные интересные формы его изучения. Несмотря на то, что книга составлена ​​таким образом, чтобы дети изучали дисциплину в игровой форме, усилий к познанию все же нужны немалые.

Уроки станут проще, если родители сначала изучат тему сами, а потом посмотрят ответ на номер задания, потому что тогда они обязательно смогут помочь своему ребенку справиться с любыми трудностями, если они вдруг возникнут.GDZ — это не просто справочник, где можно найти номер задачи и сразу ответить, в первую очередь, это очень подробное руководство, объясняющее правильное решение.

ГДЗ к рабочей тетради по русскому языку для 2 класса В.П. Канакина можно скачать.

ГДЗ для контрольно-измерительных материалов по русскому языку для 2 класса Курлыгина О.Е. можно скачать.

ГДЗ для тестирования работ по русскому языку для 2 класса В.П. Канакина можно скачать

WFMU: Сложный бум-бум с Шейлой Б.: Плейлист с 17 июля 2020 г.