«Детская школа искусств» Мошенского муниципального района

1 а б 2: Упростите выражение (1/а-b — 1/a+b) : 2/a-b

Содержание

Статья 32. Классификация зданий, сооружений и пожарных отсеков по функциональной пожарной опасности / КонсультантПлюс

Статья 32. Классификация зданий, сооружений и пожарных отсеков по функциональной пожарной опасности

(в ред. Федерального закона от 10.07.2012 N 117-ФЗ)

1. Здания (сооружения, пожарные отсеки и части зданий, сооружений — помещения или группы помещений, функционально связанные между собой) по классу функциональной пожарной опасности в зависимости от их назначения, а также от возраста, физического состояния и количества людей, находящихся в здании, сооружении, возможности пребывания их в состоянии сна подразделяются на:

(в ред. Федерального закона от 10.07.2012 N 117-ФЗ)

1) Ф1 — здания, предназначенные для постоянного проживания и временного пребывания людей, в том числе:

а) Ф1.1 — здания дошкольных образовательных организаций, специализированных домов престарелых и инвалидов (неквартирные), больницы, спальные корпуса образовательных организаций с наличием интерната и детских организаций;

(пп.

«а» в ред. Федерального закона от 02.07.2013 N 185-ФЗ)

б) Ф1.2 — гостиницы, общежития, спальные корпуса санаториев и домов отдыха общего типа, кемпингов, мотелей и пансионатов;

в) Ф1.3 — многоквартирные жилые дома;

г) Ф1.4 — одноквартирные жилые дома, в том числе блокированные;

2) Ф2 — здания зрелищных и культурно-просветительных учреждений, в том числе:

а) Ф2.1 — театры, кинотеатры, концертные залы, клубы, цирки, спортивные сооружения с трибунами, библиотеки и другие учреждения с расчетным числом посадочных мест для посетителей в закрытых помещениях;

б) Ф2.2 — музеи, выставки, танцевальные залы и другие подобные учреждения в закрытых помещениях;

в) Ф2.3 — здания учреждений, указанные в подпункте «а» настоящего пункта, на открытом воздухе;

г) Ф2.4 — здания учреждений, указанные в подпункте «б» настоящего пункта, на открытом воздухе;

3) Ф3 — здания организаций по обслуживанию населения, в том числе:

а) Ф3.1 — здания организаций торговли;

б) Ф3. 2 — здания организаций общественного питания;

в) Ф3.3 — вокзалы;

г) Ф3.4 — поликлиники и амбулатории;

д) Ф3.5 — помещения для посетителей организаций бытового и коммунального обслуживания с нерасчетным числом посадочных мест для посетителей;

е) Ф3.6 — физкультурно-оздоровительные комплексы и спортивно-тренировочные учреждения с помещениями без трибун для зрителей, бытовые помещения, бани;

ж) Ф3.7 — объекты религиозного назначения;

(пп. «ж» введен Федеральным законом от 29.07.2017 N 244-ФЗ)

4) Ф4 — здания образовательных организаций, научных и проектных организаций, органов управления учреждений, в том числе:

(в ред. Федерального закона от 02.07.2013 N 185-ФЗ)

а) Ф4.1 — здания общеобразовательных организаций, организаций дополнительного образования детей, профессиональных образовательных организаций;

(пп. «а» в ред. Федерального закона от 02.07.2013 N 185-ФЗ)

б) Ф4.2 — здания образовательных организаций высшего образования, организаций дополнительного профессионального образования;

(пп. «б» в ред. Федерального закона от 02.07.2013 N 185-ФЗ)

в) Ф4.3 — здания органов управления учреждений, проектно-конструкторских организаций, информационных и редакционно-издательских организаций, научных организаций, банков, контор, офисов;

г) Ф4.4 — здания пожарных депо;

5) Ф5 — здания производственного или складского назначения, в том числе:

а) Ф5.1 — производственные здания, сооружения, производственные и лабораторные помещения, мастерские;

(в ред. Федерального закона от 10.07.2012 N 117-ФЗ)

б) Ф5.2 — складские здания, сооружения, стоянки для автомобилей без технического обслуживания и ремонта, книгохранилища, архивы, складские помещения;

(в ред. Федерального закона от 10.07.2012 N 117-ФЗ)

в) Ф5.3 — здания сельскохозяйственного назначения.

2. Правила отнесения зданий, сооружений и пожарных отсеков к классам по конструктивной пожарной опасности определяются в нормативных документах по пожарной безопасности.

(в ред. Федерального закона от 10.07.2012 N 117-ФЗ)

СКУ АБ 2. Модуль аккумулятора

Изменения в версии 2:

  • Максимальное кол-во последовательных аккумуляторов в батарее увеличено до 200шт.
  • Уменьшено среднее потребление аккумуляторных модулей.
  • Защита от неверной полярности подключения аккумуляторного модуля на аккумулятор.
  • Модуль контроллера и модуль аккумулятора версии 2.хх не совместимы с версиями 1.хх!

Модули аккумулятора (МА) предназначены для монтажа непосредственно на аккумулятор и производят измерения напряжения и температуры, а также имеют цепи балансировки АБ.

Принцип балансировки – шунтирование элементов АБ с наибольшим напряжением резисторами. Стандартные модули рассчитаны на LiFePO4 аккумуляторы номинальным напряжением 3,2 В. По заказу могут поставляться модули с балансировочными резисторами для аккумуляторов с номинальным напряжением 3,6-3,7 В.

МА  устанавливаются на клеммы аккумуляторов с межцентровым расстоянием 80 мм под болты М12 (аккумуляторы «Лиотех»). 

Все МА идентичны и взаимозаменяемы. Нет необходимости инициализировать МА по номеру элемента батареи.

Модуль аккумулятора является одним из элементов СКУ АБ 2 (BMS)

Система контроля и управления аккумуляторной батареей предназначена для эксплуатации в составе литиевых аккумуляторных батарей.

 

СКУ АБ 2 не допускает перезаряда и переразряда элементов АБ и выполняет их балансировку. Тем самым увеличивается срок службы АБ.

Основные характеристики СКУ АБ 2:

  • СКУ АБ 2 может применяться для литиевых аккумуляторов с различной химической основой, с напряжением отдельного аккумулятора от 2 до 5 В.
  • СКУ АБ 2 предназначена для батарей с количеством последовательных элементов от 2 до 200.
  • Индивидуальный контроль напряжения и температуры каждого аккумулятора.
  • Однопроводной интерфейс связи – простой монтаж.
  • Все модули устанавливаемые на аккумуляторы идентичны и взаимозаменяемы.
  • Контроль зарядного и разрядного тока АБ.
  • Определение текущего уровня заряда АБ на основе подсчета протекаемых через АБ амперчасов.
  • Пассивная балансировка током до 5 А.
  • Возможность гибкой настройки порогов защит по напряжению, току, температуре, гистерезисов и временных задержек.
  • Настройка и мониторинг через стандартный интерфейс RS485 с протоколом ModBus RTU.
  • Журнал аварийных событий в энергонезависимой памяти.
  • Настраиваемые изолированные дискретные выходы для управления зарядными устройствами и нагрузкой АБ.
  • Настраиваемые изолированные дискретные входы для дополнительной возможности интеграции в системы энергоснабжения.
  • Полное конфигурирование системы через ПО под Windows.

Обращение за визой в США | Виза для деловых и туристических поездок

Виза для деловых и туристических поездок

Часто задаваемые вопросы

На данной странице:
Общие сведения

Гостевая виза B-1/B-2 предназначена для краткосрочных деловых (B-1) и развлекательных (B-2) поездок в США, а также для поездок с целью получения медицинской помощи (B-2).

Виза B-1 обычно выдается лицам, въезжающим в США, для консультаций с партнерами по бизнесу, посещения научных, образовательных, профессиональных или деловых мероприятий и конференций, решения имущественно-правовых вопросов, участия в деловых переговорах. Виза B-2 выдается для поездок личного характера. Целью такой поездки может быть туризм, посещение друзей или родственников, получение медицинской помощи и участие в различных мероприятиях некоммерческого характера (группы по интересам, социальные, благотворительные и проч.). Часто категории B-1 и B-2 комбинируют, выдавая визу B-1/B-2.

Требования

Заявитель, обращающийся за визой B-1/B-2, должен продемонстрировать консульскому работнику, что удовлетворяет критериям выдачи виз в соответствии с Законом об иммиграции и гражданстве. Согласно разделу 214(b) Закона об иммиграции и гражданстве, каждый заявитель, обращающийся за визой B-1/B-2, рассматривается как потенциальный иммигрант. На Вас ложится обязанность преодолеть эту правовую презумпцию путем демонстрации следующих фактов:

  • Цель Вашей поездки в США — краткосрочные мероприятия делового, развлекательного или медицинского характера.
  • Вы будете находиться в США в течение определенного промежутка времени.
  • У Вас имеются денежные средства, достаточные для покрытия своих расходов во время пребывания в США.
  • У Вас имеется постоянное место жительства за пределами США, а также социальные и экономические связи, гарантирующие Ваше возвращение по окончании поездки.

В ряде случаевличные помощники и домашние работники, а также члены экипажей морских судов, маршруты которых проходят в пределах внешней зоны континентального шельфа, могут получить визу B-1.

Гражданам отдельных государств может быть отказано в выдаче виз в соответствии с Законом об иммиграции и гражданстве. Дополнительную информацию о Законе об иммиграции и гражданстве и основаниях для отказа в выдаче виз можно посмотреть на этой странице.

Документы и сведения, необходимые для обращения за визой

При обращении за деловой или туристической визой необходимо предоставить следующие документы и сведения:

  • Электронное заявление о выдаче неиммиграционной визы (форма DS-160). Дополнительную информацию о заявлении DS-160 можно посмотреть на этой странице.
  • Действительный заграничный паспорт, срок действия которого не менее чем на шесть месяцев превышает продолжительность предполагаемого периода пребывания в США (за исключением случаев, когда соответствующие межгосударственные соглашения допускают применение иных сроков). Если в Ваш заграничный паспорт вписаны другие лица, каждое из таких лиц, желающих получить визу, должно подать отдельное заявление.
  • Одна фотография размером 5 х 5 см. Требования к фотографии можно посмотреть на этой странице.

Помимо этих документов и сведений, необходимо предъявить письмо с приглашением на собеседование, подтверждающее, что Вы записались на собеседование с помощью данной службы. На собеседование можно взять любые документы, которые, по Вашему мнению, подтверждают информацию, предоставляемую консульскому работнику.

Порядок подачи заявления

    Этап 1
    Оплатите консульский сбор.

    Этап 2
    Заполните электронное заявление о выдаче неиммиграционной визы (форма DS-160).

    Этап 3
    Запишитесь на собеседование на этой странице. Для записи на собеседование необходимо представить сведения о номерах следующих трех документов:

    • Номер заграничного паспорта.
    • Номер квитанции (или иного документа) об оплате консульского сбора.
    • Десятизначный номер штрихкода со страницы подтверждения подачи заявления DS-160.

    Этап 4
    Придите на собеседование в посольство или консульство США в назначенный день и час. Возьмите с собой распечатку письма с приглашением на собеседование, страницу подтверждения подачи заявления DS-160, одну недавно сделанную фотографию, действующий заграничный паспорт и все ранее выданные Вам заграничные паспорта. При отсутствии указанных выше документов заявление о выдаче визы не принимается.

Подтверждающие документы

Подтверждающие документы — лишь один из множества факторов, которые учитываются консульским работником при рассмотрении Вашего заявления на собеседовании. Консульские работники рассматривают каждый случай индивидуально и учитывают профессиональные, социальные, культурные и иные факторы при принятии решения. Консульский работник может принять во внимание Ваши намерения, семейную ситуацию, долгосрочные планы и перспективы, связанные со страной Вашего постоянного проживания. Каждый случай рассматривается индивидуально и всесторонне, в соответствии с законом.

Внимание! Не пытайтесь предоставить поддельные документы. Обман и введение в заблуждение может привести к постоянному запрету на выдачу визы. Если необходимо обеспечить конфиденциальность сведений, следует принести документы в посольство или консульство США в запечатанном конверте. Посольство или консульство США не станет раскрывать содержание таких документов третьим лицам и будет соблюдать конфиденциальность информации.

На собеседование необходимо взять указанные ниже документы. Во всех случаях предпочтение следует отдавать оригиналам документов, а не их копиях. Все документы приносятся на собеседование лично. Отправка подтверждающих документов в посольство или консульство США факсом, по электронной или обычной почте не допускается.

  • Документы, подтверждающие финансовую состоятельность заявителя, налоговые платежи, наличие имущества, долей участия в бизнесе и иных активов. Эти документы должны отражать данные на текущий момент.
  • Сведения о маршруте поездки и/или иные пояснения, связанные с этой поездкой.
  • Справка с места работы с указанием должности, размера заработной платы, продолжительности периода работы в данной организации, согласовании отпуска и цели служебной поездки в США (при наличии).
  • Сведения об уголовных арестах и судимостях, а также об обвинительных приговорах независимо от места вынесения, даже если Вы отбыли полностью срок наказания или были помилованы.

В дополнение к этим сведениям необходимо предоставить указанные ниже документы в зависимости от цели поездки.

    Студенты
    Возьмите с собой документы об образовании: аттестаты, дипломы, приложения к дипломам. Также возьмите с собой документы, подтверждающие, что Вы в настоящее время учитесь в высшем учебном заведении, и документы, подтверждающие Ваши финансовые возможности, например помесячные выписки с банковских счетов и приходные кассовые ордера (или иные документы) о взносах на вклад и т. п. Совершеннолетние работающие
    Возьмите с собой справку с места работы и расчетные листки по заработной плате за последние три месяца. Предприниматели и руководители организаций
    Возьмите с собой документы, подтверждающие Вашу должность в компании и размер заработной платы. Посещение родственников
    Возьмите с собой копию документа, подтверждающего статус родственника, например копию гринкарты (вид на жительство в США), свидетельства о натурализации, действующей визы и проч. Возьмите также письмо (копию, факс письма) от друзей или родственников в США с указанием Ваших отношений (степени родства) и сведений о предполагаемой поездке. Копия письма не требует нотариального заверения. Лица, ранее въезжавшие в США
    Если Вы когда-нибудь были в США, возьмите с собой документы, подтверждающие Ваш текущий иммиграционный или визовый статус.
Подтверждающие документы для заявителей, нуждающихся в медицинской помощи

Если Вы въезжаете в США для получения медицинской помощи, следует подготовиться к предоставлению следующих документов в дополнение к документам, указанным выше. Консульский работник может запросить также дополнительные документы.

  • Письмо (эпикриз) от лечащего врача с указанием диагноза, природы заболевания и причины, по которой требуется получение медицинской помощи в США.
  • Письмо от врача или из лечебного учреждения в США, в котором указывается готовность лечить Ваше заболевание, планируемая продолжительность лечения и стоимость медицинских услуг, включая вознаграждение врачей и лечебного учреждения, а также все другие расходы, связанные с лечением.
  • Заявление о финансовой ответственности физических и юридических лиц, оплачивающих Вашу поездку и покрывающих медицинские расходы и расходы на проживание. Физические лица, гарантирующие оплату таких расходов, должны предоставить документы, подтверждающие соответствующие финансовые возможности, например справки из банков о вкладах и счетах или иные подтверждения доходов и сбережений, включая заверенные копии налоговых деклараций.
Дополнительная информация

Дополнительную информацию о деловых и туристических визах можно посмотреть на сайте Государственного департамента.

Международный пакт о гражданских и политических правах — Конвенции и соглашения — Декларации, конвенции, соглашения и другие правовые материалы

Международный пакт о гражданских и политических правах

Принят резолюцией 2200 А (XXI) Генеральной Ассамблеи от 16 декабря 1966 года

Участвующие в настоящем Пакте государства,

принимая во внимание, что в соответствии с принципами, провозглашенными Уставом Организации Объединенных Наций, признание достоинства, присущего всем членам человеческой семьи, и равных и неотъемлемых прав их является основой свободы, справедливости и всеобщего мира,

признавая, что эти права вытекают из присущего человеческой личности достоинства,

признавая, что, согласно Всеобщей декларации прав человека, идеал свободной человеческой личности, пользующейся гражданской и политической свободой и свободой от страха и нужды, может быть осуществлен только, если будут созданы такие условия, при которых каждый может пользоваться своими экономическими, социальными и культурными правами, так же как и своими гражданскими и политическими правами,

принимая во внимание, что по Уставу Организации Объединенных Наций государства обязаны поощрять всеобщее уважение и соблюдение прав и свобод человека,

принимая во внимание, что каждый отдельный человек, имея обязанности в отношении других людей и того коллектива, к которому он принадлежит, должен добиваться поощрения и соблюдения прав, признаваемых в настоящем Пактe,

соглашаются о нижеследующих статьях:

Часть I

Статья 1

1. Все народы имеют право на самоопределение. В силу этого права они свободно устанавливают свой политический статус и свободно обеспечивают свое экономическое, социальное и культурное развитие.

2. Все народы для достижения своих целей могут свободно распоряжаться своими естественными богатствами и ресурсами без ущерба для каких-либо обязательств, вытекающих из международного экономического сотрудничества, основанного на принципе взаимной выгоды, и из международного права. Ни один народ ни в коем случае не может быть лишен принадлежащих ему средств существования.

3. Все участвующие в настоящем Пакте Государства, в том числе те, которые несут ответственность за управление несамоуправляющимися и подопечными территориями, должны, в соответствии с положениями Устава Организации Объединенных Наций, поощрять осуществление права на самоопределение и уважать это право.

Часть II

Статья 2

1. Каждое участвующее в настоящем Пакте Государство обязуется уважать и обеспечивать всем находящимся в пределах его территории и под его юрисдикцией лицам права, признаваемые в настоящем Пакте, без какого бы то ни было различия, как-то в отношении расы, цвета кожи, пола, языка, религии, политических и иных убеждений, национального или социального происхождения, имущественного положения, рождения или иного обстоятельства.

2. Если это уже не предусмотрено существующими законодательными или другими мерами, каждое участвующее в настоящем Пакте Государство обязуется принять необходимые меры в соответствии со своими конституционными процедурами и положениями настоящего Пакта для принятия таких законодательных или других мер, которые могут оказаться необходимыми для осуществления прав, признаваемых в настоящем Пакте.

3. Каждое участвующее в настоящем Пакте Государство обязуется:

a) обеспечить любому лицу, права и свободы которого, признаваемые в настоящем Пакте, нарушены, эффективное средство правовой защиты, даже если это нарушение было совершено лицами, действовавшими в официальном качестве;

b) обеспечить, чтобы право на правовую защиту для любого лица, требующего такой защиты, устанавливалось компетентными судебными, административными или законодательными властями или любым другим компетентным органом, предусмотренным правовой системой государства, и развивать возможности судебной защиты;

c) обеспечить применение компетентными властями средств правовой защиты, когда они предоставляются.

Статья 3

Участвующие в настоящем Пакте Государства обязуются обеспечить равное для мужчин и женщин право пользования всеми гражданскими и политическими правами, предусмотренными в настоящем Пакте.

Статья 4

1. Во время чрезвычайного положения в государстве, при котором жизнь нации находится под угрозой и о наличии которого официально объявляется, участвующие в настоящем Пакте Государства могут принимать меры в отступление от своих обязательств по настоящему Пакту только в такой степени, в какой это требуется остротой положения, при условии, что такие меры не являются несовместимыми с их другими обязательствами по международному праву и не влекут за собой дискриминации исключительно на основе расы, цвета кожи, пола, языка, религии или социального происхождения.

2. Это положение не может служить основанием для каких-либо отступлений от статей 6, 7, 8 (пункты 1 и 2), 11, 15, 16 и 18.

3. Любое участвующее в настоящем Пакте Государство, использующее право отступления, должно немедленно информировать другие Государства, участвующие в настоящем Пакте, через посредство Генерального секретаря Организации Объединенных Наций о положениях, от которых оно отступило, и о причинах, побудивших к такому решению. Также должно быть сделано сообщение через того же посредника о той дате, когда оно прекращает такое отступление.

Статья 5

1. Ничто в настоящем Пакте не может толковаться как означающее, что какое-либо государство, какая-либо группа или какое-либо лицо имеет право заниматься какой бы то ни было деятельностью или совершать какие бы то ни было действия, направленные на уничтожение любых прав или свобод, признанных в настоящем Пакте, или на ограничение их в большей мере, чем предусматривается в настоящем Пакте.

2. Никакое ограничение или умаление каких бы то ни было основных прав человека, признаваемых или существующих в каком-либо участвующем в настоящем Пакте государстве в силу закона, конвенций, правил или обычаев, не допускается под тем предлогом, что в настоящем Пакте не признаются такие права или что в нем они признаются в меньшем объеме.

Часть III

Статья 6

1. Право на жизнь есть неотъемлемое право каждого человека. Это право охраняется законом. Никто не может быть произвольно лишен жизни.

2. В странах, которые не отменили смертной казни, смертные приговоры могут выноситься только за самые тяжкие преступления в соответствии с законом, который действовал во время совершения преступления и который не противоречит постановлениям настоящего Пакта и Конвенции о предупреждении преступления геноцида и наказании за него. Это наказание может быть осуществлено только во исполнение окончательного приговора, вынесенного компетентным судом.

3. Когда лишение жизни составляет преступление геноцида, следует иметь в виду, что ничто в настоящей статье не дает участвующим в настоящем Пакте государствам права каким бы то ни было путем отступать от любых обязательств, принятых согласно постановлениям Конвенции о предупреждении преступления геноцида и наказании за него.

4. Каждый, кто приговорен к смертной казни, имеет право просить о помиловании или о смягчении приговора. Амнистия, помилование или замена смертного приговора могут быть дарованы во всех случаях.

5. Смертный приговор не выносится за преступления, совершенные лицами моложе восемнадцати лет, и не приводится в исполнение в отношении беременных женщин.

6. Ничто в настоящей статье не может служить основанием для отсрочки или недопущения отмены смертной казни каким-либо участвующим в настоящем Пакте государством.

Статья 7

Никто не должен подвергаться пыткам или жестоким, бесчеловечным или унижающему его достоинство обращению или наказанию. В частности, ни одно лицо не должно без его свободного согласия подвергаться медицинским или научным опытам.

Статья 8

1. Никто не должен содержаться в рабстве; рабство и работорговля запрещаются во всех их видах.

2. Никто не должен содержаться в подневольном состоянии.

3.

a) Никто не должен принуждаться к принудительному или обязательному труду;

b) в тех странах, где в виде наказания за преступление может назначаться лишение свободы, сопряженное с каторжными работами, пункт 3 а не считается препятствием для выполнения каторжных работ по приговору компетентного суда, назначившего такое наказание;

c) термином «принудительный или обязательный труд» в настоящем пункте не охватываются:

i) какая бы то ни была не упоминаемая в подпункте b работа или служба, которую, как правило, должно выполнять лицо, находящееся в заключении на основании законного распоряжения суда, или лицо, условно освобожденное от такого заключения;

ii) какая бы то ни была служба военного характера, а в тех странах, в которых признается отказ от военной службы по политическим или религиозно-этническим мотивам, какая бы то ни была служба, предусматриваемая законом для лиц, отказывающихся от военной службы по таким мотивам;

iii) какая бы то ни была служба, обязательная в случаях чрезвычайного положения или бедствия, угрожающих жизни или благополучию населения;

iv) какая бы то ни была работа или служба, которая входит в обыкновенные гражданские обязанности.

Статья 9

1. Каждый человек имеет право на свободу и личную неприкосновенность. Никто не может быть подвергнут произвольному аресту или содержанию под стражей. Никто не должен быть лишен свободы иначе, как на таких основаниях и в соответствии с такой процедурой, которые установлены законом.

2. Каждому арестованному сообщаются при аресте причины его ареста и в срочном порядке сообщается любое предъявленное ему обвинение.

3. Каждое арестованное или задержанное по уголовному обвинению лицо в срочном порядке доставляется к судье или к другому должностному лицу, которому принадлежит по закону право осуществлять судебную власть, и имеет право на судебное разбирательство в течение разумного срока или на освобождение. Содержание под стражей лиц, ожидающих судебного разбирательства, не должно быть общим правилом, но освобождение может ставиться в зависимость от представления гарантий явки на суд, явки на судебное разбирательство в любой другой его стадии и, в случае необходимости, явки для исполнения приговора.

4. Каждому, кто лишен свободы вследствие ареста или содержания под стражей, принадлежит право на разбирательство его дела в суде, чтобы этот суд мог безотлагательно вынести постановление относительно законности его задержания и распорядиться о его освобождении, если задержание незаконно.

5. Каждый, кто был жертвой незаконного ареста или содержания под стражей, имеет право на компенсацию, обладающую исковой силой.

Статья 10

1. Все лица, лишенные свободы, имеют право на гуманное обращение и уважение достоинства, присущего человеческой личности.

2.

a) Обвиняемые в случаях, когда отсутствуют исключительные обстоятельства, помещаются отдельно от осужденных и им предоставляется отдельный режим, отвечающий их статусу неосужденных лиц.

b) обвиняемые несовершеннолетние отделяются от совершеннолетних и в кратчайший срок доставляются в суд для вынесения решения.

3. Пенитенциарной системой предусматривается режим для заключенных, существенной целью которого является их исправление и социальное перевоспитание. Несовершеннолетние правонарушители отделяются от совершеннолетних и им предоставляется режим, отвечающий их возрасту и правовому статусу.

Статья 11

Никто не может быть лишен свободы на том только основании, что он не в состоянии выполнить какое-либо договорное обязательство.

Статья 12

1. Каждому, кто законно находится на территории какого-либо государства, принадлежит, в пределах этой территории, право на свободное передвижение и свобода выбора местожительства.

2. Каждый человек имеет право покидать любую страну, включая свою собственную.

3. Упомянутые выше права не могут быть объектом никаких ограничений, кроме тех, которые предусмотрены законом, необходимы для охраны государственной безопасности, общественного порядка, здоровья или нравственности населения или прав и свобод других и совместимы с признаваемыми в настоящем Пакте другими правами.

4. Никто не может быть произвольно лишен права на въезд в свою собственную страну.

Статья 13

Иностранец, законно находящийся на территории какого-либо из участвующих в настоящем Пакте государств, может быть выслан только во исполнение решения, вынесенного в соответствии с законом, и, если императивные соображения государственной безопасности не требуют иного, имеет право на представление доводов против своей высылки, на пересмотр своего дела компетентной властью или лицом или лицами, специально назначенными компетентной властью, и на то, чтобы быть представленным для этой цели перед этой властью лицом или лицами.

Статья 14

1. Все лица равны перед судами и трибуналами. Каждый имеет право при рассмотрении любого уголовного обвинения, предъявляемого ему, или при определении его прав и обязанностей в каком-либо гражданском процессе, на справедливое и публичное разбирательство дела компетентным, независимым и беспристрастным судом, созданным на основании закона. Печать и публика могут не допускаться на все судебное разбирательство или часть его по соображениям морали, общественного порядка или государственной безопасности в демократическом обществе или когда того требуют интересы частной жизни сторон, или — в той мере, в какой это, по мнению суда, строго необходимо, — при особых обстоятельствах, когда публичность нарушала бы интересы правосудия; однако любое судебное постановление по уголовному или гражданскому делу должно быть публичным, за исключением тех случаев, когда интересы несовершеннолетних требуют другого или когда дело касается матримониальных споров или опеки над детьми.

2. Каждый обвиняемый в уголовном преступлении имеет право считаться невиновным, пока виновность его не будет доказана согласно закону.

3. Каждый имеет право при рассмотрении любого предъявляемого ему уголовного обвинения как минимум на следующие гарантии на основе полного равенства:

a) быть в срочном порядке и подробно уведомленным на языке, который он понимает, о характере и основании предъявляемого ему уголовного обвинения;

b) иметь достаточное время и возможности для подготовки своей защиты и сноситься с выбранным им самим защитником;

c) быть судимым без неоправданной задержки;

d) быть судимым в его присутствии и защищать себя лично или через посредство выбранного им самим защитника; если он не имеет защитника, быть уведомленным об этом праве и иметь назначенного ему защитника в любом таком случае, когда интересы правосудия того требуют, безвозмездно для него в любом таком случае, когда у него нет достаточно средств для оплаты этого защитника;

e) допрашивать показывающих против него свидетелей или иметь право на то, чтобы эти свидетели были допрошены, и иметь право на вызов и допрос его свидетелей на тех же условиях, какие существуют для свидетелей, показывающих против него;

f) пользоваться бесплатной помощью переводчика, если он не понимает языка, используемого в суде, или не говорит на этом языке;

g) не быть принуждаемым к даче показаний против самого себя или к признанию себя виновным.

4. В отношении несовершеннолетних процесс должен быть таков, чтобы учитывались их возраст и желательность содействия их перевоспитанию.

5. Каждый, кто осужден за какое-либо преступление, имеет право на то, чтобы его осуждение и приговор были пересмотрены вышестоящей судебной инстанцией согласно закону.

6. Если какое-либо лицо окончательным решением было осуждено за уголовное преступление и если вынесенный ему приговор был впоследствии отменен или ему было даровано помилование на том основании, что какое-либо новое или вновь обнаруженное обстоятельство неоспоримо доказывает наличие судебной ошибки, то это лицо, понесшее наказание в результате такого осуждения, получает компенсацию согласно закону, если не будет доказано, что указанное неизвестное обстоятельство не было в свое время обнаружено исключительно или отчасти по его вине.

7. Никто не должен быть вторично судим или наказан за преступление, за которое он уже был окончательно осужден или оправдан в соответствии с законом и уголовно-процессуальным правом каждой страны.

Статья 15

1. Никто не может быть признан виновным в совершении какого-либо уголовного преступления вследствие какого-либо действия или упущения, которое, согласно действовавшему в момент его совершения внутригосударственному законодательству или международному праву, не являлось уголовным преступлением. Равным образом, не может назначаться более тяжкое наказание, чем то, которое подлежало применению в момент совершения уголовного преступления. Если после совершения преступления законом устанавливается более легкое наказание, действие этого закона распространяется на данного преступника.

2. Ничто в настоящей статье не препятствует преданию суду и наказанию любого лица за любое деяние или упущение, которые в момент совершения являлись уголовным преступлением согласно общим принципам права, признанным международным сообществом.

Статья 16

Каждый человек, где бы он ни находился, имеет право на признание его правосубъектности.

Статья 17

1. Никто не может подвергаться произвольному или незаконному вмешательству в его личную и семейную жизнь, произвольным или незаконным посягательствам на неприкосновенность его жилища или тайну его корреспонденции или незаконным посягательствам на его честь и репутацию.

2. Каждый человек имеет право на защиту закона от такого вмешательства или таких посягательств.

Статья 18

1. Каждый человек имеет право на свободу мысли, совести и религии. Это право включает свободу иметь или принимать религию или убеждения по своему выбору и свободу исповедовать свою религию и убеждения как единолично, так и сообща с другими, публичным или частным порядком, в отправлении культа, выполнении религиозных и ритуальных обрядов и учении.

2. Никто не должен подвергаться принуждению, умаляющему его свободу иметь или принимать религию или убеждения по своему выбору.

3. Свобода исповедовать религию или убеждения подлежит лишь ограничениям, установленным законом и необходимым для охраны общественной безопасности, порядка, здоровья и морали, равно как и основных прав и свобод других лиц.

4. Участвующие в настоящем Пакте Государства обязуются уважать свободу родителей и в соответствующих случаях законных опекунов, обеспечивать религиозное и нравственное воспитание своих детей в соответствии со своими собственными убеждениями.

Статья 19

1. Каждый человек имеет право беспрепятственно придерживаться своих мнений.

2. Каждый человек имеет право на свободное выражение своего мнения; это право включает свободу искать, получать и распространять всякого рода информацию и идеи, независимо от государственных границ, устно, письменно или посредством печати или художественных форм выражения, или иными способами по своему выбору.

3. Пользование предусмотренными в пункте 2 настоящей статьи правами налагает особые обязанности и особую ответственность. Оно может быть, следовательно, сопряжено с некоторыми ограничениями, которые, однако, должны быть установлены законом и являться необходимыми:

a) для уважения прав и репутации других лиц;

b) для охраны государственной безопасности, общественного порядка, здоровья или нравственности населения.

Статья 20

1. Всякая пропаганда войны должна быть запрещена законом.

2. Всякое выступление в пользу национальной, расовой или религиозной ненависти, представляющее собой подстрекательство к дискриминации, вражде или насилию, должно быть запрещено законом.

Статья 21

Признается право на мирные собрания. Пользование этим правом не подлежит никаким ограничениям, кроме тех, которые налагаются в соответствии с законом и которые необходимы в демократическом обществе в интересах государственной или общественной безопасности, общественного порядка, охраны здоровья и нравственности населения или защиты прав и свобод других лиц.

Статья 22

1. Каждый человек имеет право на свободу ассоциации с другими, включая право создавать профсоюзы и вступать в таковые для защиты своих интересов.

2. Пользование этим правом не подлежит никаким ограничениям, кроме тех, которые предусматриваются законом и которые необходимы в демократическом обществе в интересах государственной или общественной безопасности, общественного порядка, охраны здоровья и нравственности населения или защиты прав и свобод других лиц. Настоящая статья не препятствует введению законных ограничений пользования этим правом для лиц, входящих в состав вооруженных сил и полиции.

3. Ничто в настоящей статье не дает право Государствам, участвующим в Конвенции Международной организации труда 1948 года относительно свободы ассоциаций и защиты права на организацию, принимать законодательные акты в ущерб гарантиям, предусматриваемым в указанной Конвенции, или применять закон таким образом, чтобы наносился ущерб этим гарантиям.

Статья 23

1. Семья является естественной и основной ячейкой общества и имеет право на защиту со стороны общества и государства.

2. За мужчинами и женщинами, достигшими брачного возраста, признается право на вступление в брак и право основывать семью.

3. Ни один брак не может быть заключен без свободного и полного согласия вступающих в брак.

4. Участвующие в настоящем Пакте Государства должны принять надлежащие меры для обеспечения равенства прав и обязанностей супругов в отношении вступления в брак, во время состояния в браке и при его расторжении. В случае расторжения брака должна предусматриваться необходимая защита всех детей.

Статья 24

1. Каждый ребенок без всякой дискриминации по признаку расы, цвета кожи, пола, языка, религии, национального или социального происхождения, имущественного положения или рождения имеет право на такие меры защиты, которые требуются в его положении как малолетнего со стороны его семьи, общества и государства.

2. Каждый ребенок должен быть зарегистрирован немедленно после его рождения и должен иметь имя.

3. Каждый ребенок имеет право на приобретение гражданства.

Статья 25

Каждый гражданин должен иметь без какой бы то ни было дискриминации, упоминаемой в статье 2, и без необоснованных ограничений право и возможность:

a) принимать участие в ведении государственных дел как непосредственно, так и через посредство свободно выбранных представителей;

b) голосовать и быть избранным на подлинных периодических выборах, производимых на основе всеобщего равного избирательного права при тайном голосовании и обеспечивающих свободное волеизъявление избирателей;

c) допускаться в своей стране на общих условиях равенства к государственной службе.

Статья 26

Все люди равны перед законом и имеют право без всякой дискриминации на равную защиту закона. В этом отношении всякого рода дискриминация должна быть запрещена законом, и закон должен гарантировать всем лицам равную и эффективную защиту против дискриминации по какому бы то ни было признаку, как-то расы, цвета кожи, пола, языка, религии, политических или иных убеждений, национального или социального происхождения, имущественного положения, рождения или иного обстоятельства.

Статья 27

В тех странах, где существуют этнические, религиозные и языковые меньшинства, лицам, принадлежащим к таким меньшинствам, не может быть отказано в праве совместно с другими членами той же группы пользоваться своей культурой, исповедовать свою религию и исполнять ее обряды, а также пользоваться родным языком.

Часть IV

Статья 28

1. Образуется Комитет по правам человека (именуемый ниже в настоящем Пакте Комитет). Он состоит из восемнадцати членов и выполняет функции, предусматриваемые ниже.

2. В состав Комитета входят лица, являющиеся гражданами участвующих в настоящем Пакте государств и обладающие высокими нравственными качествами и признанной компетентностью в области прав человека, причем принимается во внимание полезность участия нескольких лиц, обладающих юридическим опытом.

3. Члены Комитета избираются и работают в личном качестве.

Статья 29

1. Члены Комитета избираются тайным голосованием из списка лиц, удовлетворяющих требованиям, предусматриваемым в статье 28, и выдвинутых для этой цели участвующими в настоящем Пакте государствами.

2. Каждое участвующее в настоящем Пакте государство может выдвинуть не более двух лиц. Эти лица должны быть гражданами выдвигающего их государства.

3. Любое лицо имеет право на повторное выдвижение.

Статья 30

1. Первоначальные выборы проводятся не позднее, чем через шесть месяцев со дня вступления в силу настоящего Пакта.

2. По крайней мере за четыре месяца до дня каждых выборов в Комитет, кроме выборов для заполнения вакансий, объявляемых открывшимися в соответствии со статьей 34, Генеральный секретарь Организации Объединенных Наций обращается с письменным приглашением к участвующим в настоящем Пакте государствам представить в течение трех месяцев кандидатуры в члены Комитета.

3. Генеральный секретарь Организации Объединенных Наций составляет в алфавитном порядке список всех выдвинутых таким образом лиц с указанием участвующих в настоящем Пакте государств, которые выдвинули этих лиц, и представляет этот список участвующим в настоящем Пакте государствам не позднее, чем за один месяц до даты проведения каждых выборов.

4. Избрание членов Комитета проводится на заседании участвующих в настоящем Пакте государств, созываемом Генеральным секретарем Организации Объединенных Наций в Центральных учреждениях Организации Объединенных Наций. На этом заседании, для которого кворумом является присутствие двух третей участвующих в настоящем Пакте государств, избранными в Комитет являются те лица, кандидатуры которых получают наибольшее число голосов и абсолютное большинство голосов присутствующих и голосующих представителей государств-участников.

Статья 31

1. В Комитет не может входить более чем по одному гражданину одного и того же государства.

2. При выборах в Комитет принимается во внимание справедливое географическое распределение членов и представительство различных форм цивилизации и основных юридических систем.

Статья 32

1. Члены Комитета избираются на четырехлетний срок. Они имеют право быть переизбранными при повторном выдвижении их кандидатур. Однако срок полномочий девяти из тех членов, которые избраны на первых выборах, истекает в конце двухлетнего периода; немедленно после первых выборов имена этих девяти членов определяются по жребию председателем заседания, о котором упоминается в пункте 4 статьи 30.

2. По истечении полномочий выборы производятся в соответствии с предшествующими статьями данной части настоящего Пакта.

Статья 33

1. Если по единогласному мнению других членов какой-либо член Комитета прекратил исполнение своих функций по какой-либо причине, кроме временного отсутствия, Председатель Комитета уведомляет Генерального секретаря Организации Объединенных Наций, который объявляет затем место этого члена вакантным.

2. В случае смерти или выхода в отставку какого-либо члена Комитета Председатель немедленно уведомляет Генерального секретаря Организации Объединенных Наций, который объявляет это место вакантным со дня смерти или с того дня, когда выход в отставку становится действительным.

Статья 34

1. Когда объявляется открывшейся вакансия в соответствии со статьей 33 и если срок полномочий члена, который должен быть заменен, не истекает в течение шести месяцев после объявления этой вакансии, Генеральный секретарь Организации Объединенных Наций уведомляет каждое участвующее в настоящем Пакте государство, которое может в течение двух месяцев представить в соответствии со статьей 29 кандидатуру для заполнения этой вакансии.

2. Генеральный секретарь Организации Объединенных Наций составляет в алфавитном порядке список выдвинутых таким образом лиц и представляет этот список участвующим в настоящем Пакте государствам. Выборы для заполнения вакансии проводятся затем согласно соответствующим положениям данной части настоящего Пакта.

3. Член Комитета, избранный для занятия вакансии, объявленной в соответствии со статьей 33, занимает должность в течение остающейся части срока полномочий члена, который освободил место в Комитете, согласно положениям указанной статьи.

Статья 35

Члены Комитета получают утверждаемое Генеральной Ассамблеей Организации Объединенных Наций вознаграждение из средств Организации Объединенных Наций в порядке и на условиях, устанавливаемых Генеральной Ассамблеей с учетом важности обязанностей Комитета.

Статья 36

Генеральный секретарь Организации Объединенных Наций предоставляет необходимый персонал и материальные средства для эффективного осуществления функций Комитета в соответствии с настоящим Пактом.

Статья 37

1. Генеральный секретарь Организации Объединенных Наций созывает первое заседание Комитета в Центральных учреждениях Организации Объединенных Наций.

2. После своего первого заседания Комитет собирается в такое время, которое предусмотрено в его правилах процедуры.

3. Комитет обычно собирается в Центральных учреждениях Организации Объединенных Наций или Отделении Организации Объединенных Наций в Женеве.

Статья 38

Каждый член Комитета до вступления в исполнение своих обязанностей делает торжественное заявление на открытом заседании Комитета о том, что будет осуществлять свои функции беспристрастно и добросовестно.

Статья 39

1. Комитет избирает своих должностных лиц на двухгодичный срок. Они могут быть переизбраны.

2. Комитет устанавливает свои собственные правила процедуры, но эти правила должны, в частности, предусматривать, что

a) двенадцать членов Комитета образуют кворум;

b) постановления Комитета принимаются большинством голосов присутствующих членов.

Статья 40

1. Участвующие в настоящем Пакте Государства обязуются представлять доклады о принятых ими мерах по претворению в жизнь прав, признаваемых в настоящем Пакте, и о прогрессе, достигнутом в использовании этих прав:

a) В течение одного года после вступления в силу настоящего Пакта в отношении соответствующих Государств-участников;

b) После этого во всех случаях, когда того потребует Комитет.

2. Все доклады представляются Генеральному секретарю Организации Объединенных Наций, который направляет их в Комитет для рассмотрения. В докладах указываются факторы и затруднения, если таковые имеются, влияющие на проведение в жизнь настоящего Пакта.

3. Генеральный секретарь Организации Объединенных Наций после консультаций с Комитетом может направить заинтересованным специализированным учреждениям экземпляры тех частей докладов, которые могут относиться к сфере их компетенции.

4. Комитет изучает доклады, представляемые участвующими в настоящем Пакте Государствами. Он препровождает Государствам-участникам свои доклады и такие замечания общего порядка, которые он сочтет целесообразными. Комитет может также препроводить Экономическому и Социальному Совету эти замечания вместе с экземплярами докладов, полученных им от участвующих в настоящем Пакте Государств.

5. Участвующие в настоящем Пакте Государства могут представлять Комитету свои соображения по любым замечаниям, которые могут быть сделаны в соответствии с пунктом 4 настоящей статьи.

Статья 41

1. В соответствии с настоящей статьей участвующее в настоящем Пакте Государство может в любое время заявить, что оно признает компетенцию Комитета получать и рассматривать сообщения о том, что какое-либо Государство-участник утверждает, что другое Государство-участник не выполняет своих обязательств по настоящему Пакту. Сообщения, предусматриваемые настоящей статьей, могут приниматься и рассматриваться только в том случае, если они представлены Государством-участником, сделавшим заявление о признании для себя компетенции этого Комитета. Комитет не принимает никаких сообщений, если они касаются Государства-участника, не сделавшего такого заявления. Сообщения, полученные согласно настоящей статье, рассматриваются в соответствии со следующей процедурой:

a) Если какое-либо участвующее в настоящем Пакте Государство находит, что другое Государство-участник не проводит в жизнь постановлений настоящего Пакта, то оно может письменным сообщением довести этот вопрос до сведения указанного государства-участника. В течение трех месяцев после получения этого сообщения получившее его Государство представляет в письменной форме пославшему такое сообщение Государству объяснение или любое другое заявление с разъяснением по этому вопросу, где должно содержаться, насколько это возможно и целесообразно, указание на внутренние процедуры и меры, которые были приняты, будут приняты или могут быть приняты по данному вопросу.

b) Если вопрос не решен к удовлетворению обоих заинтересованных Государств-участников в течение шести месяцев после получения получающим Государством первоначального сообщения, любое из этих Государств имеет право передать этот вопрос в Комитет, уведомив об этом Комитет и другое Государство.

c) Комитет рассматривает переданный ему вопрос только после того, как он удостоверится, что в соответствии с общепризнанными принципами международного права все доступные внутренние средства были испробованы и исчерпаны в данном случае. Это правило не действует в тех случаях, когда применение этих средств неоправданно затягивается.

d) При рассмотрении сообщений, предусматриваемых настоящей статьей, Комитет проводит закрытые заседания.

e) С соблюдением постановлений подпункта c Комитет оказывает свои добрые услуги заинтересованным Государствам-участникам в целях дружественного разрешения вопроса на основе уважения прав человека и основных свобод, признаваемых в настоящем Пакте.

f) По любому переданному на его рассмотрение вопросу Комитет может обратиться к заинтересованным Государствам-участникам, упомянутым в подпункте b, c просьбой представить любую относящуюся к делу информацию.

g) Заинтересованные Государства-участники, упомянутые в подпункте b, имеют право быть представленными при рассмотрении в Комитете вопроса и делать представления устно и/или письменно.

h) Комитет представляет в течение двенадцати месяцев со дня уведомления в соответствии с подпунктом b доклад:

i) Если достигается решение в рамках постановления подпункта e, то Комитет ограничивается в своем докладе кратким изложением фактов и достигнутого решения;

ii) Если решение в рамках постановлений подпункта e не достигнуто, то Комитет ограничивается в своем докладе кратким изложением фактов; письменные представления и запись устных представлений, данных заинтересованными Государствами-участниками, прилагаются к докладу.

По каждому вопросу доклад препровождается заинтересованным Государствам-участникам.

2. Постановления настоящей статьи вступают в силу, когда десять участвующих в настоящем Пакте Государств сделают заявление в соответствии с пунктом 1 настоящей статьи. Такие заявления депонируются Государствами-участниками у Генерального секретаря Организации Объединенных Наций, который препровождает их копии остальным Государствам-участникам. Заявление может быть в любое время взято обратно уведомлением Генерального секретаря. Такое действие не препятствует рассмотрению любого вопроса, являющегося предметом сообщения, уже переданного в соответствии с настоящей статьей; никакие последующие сообщения любого Государства-участника не принимаются после получения Генеральным секретарем уведомления о взятии заявления обратно, если заинтересованное Государство-участник не сделало нового заявления.

Статья 42

1.

a) Если какой-либо вопрос, переданный Комитету в соответствии со статей 41, не разрешен к удовлетворению заинтересованных Государств-участников, Комитет может с предварительного согласия заинтересованных Государств-участников назначить специальную Согласительную комиссию (в дальнейшем именуемую «Комиссия»). Добрые услуги Комиссии предоставляются заинтересованным Государствам-участникам в целях полюбовного разрешения данного вопроса на основе соблюдений положений настоящего Пакта.

b) Комиссия состоит из пяти лиц, приемлемых для заинтересованных Государств-участников. Если заинтересованные Государства-участники не достигнут в течение трех месяцев согласия относительно всего состава или части состава Комиссии, то те члены Комиссии, о назначении которых не было достигнуто согласия, избираются путем тайного голосования большинством в две трети голосов Комитета из состава его членов.

2. Члены Комиссии выполняют обязанности в своем личном качестве. Они не должны быть гражданами заинтересованных Государств- участников или Государства, не участвующего в настоящем Пакте, или Государства-участника, которое не сделало заявления в соответствии со статей 41.

3. Комиссия избирает своего Председателя и устанавливает свои собственные правила процедуры.

4. Заседания Комиссии обычно проводятся в Центральных учреждениях Организации Объединенных Наций или в Отделении Организации Объединенных Наций в Женеве. Однако они могут проводится в таких других удобных местах, которые могут быть определены Комиссией в консультации с Генеральным секретарем Организации Объединенных Наций и соответствующими Государствами-участниками.

5. Секретариат, предоставляемый в соответствии со статьей 36, также обслуживает комиссии, назначаемые на основании настоящей статьи.

6. Полученная и изученная Комитетом информация предоставляется в распоряжение Комиссии, и Комиссия может обратиться к заинтересованным Государствам-участникам с просьбой представить любую относящуюся к делу информацию.

7. Когда Комиссия полностью рассмотрит вопрос, но во всяком случае не позднее чем через 12 месяцев после того, как ей был передан данный вопрос, она представляет Председателю Комитета доклад для направления его заинтересованным Государствам-участникам:

a) Если Комиссия не может завершить рассмотрения данного вопроса в пределах двенадцати месяцев, она ограничивает свой доклад кратким изложением состояния рассмотрения ею данного вопроса.

b) Если достигается полюбовное разрешение данного вопроса на основе соблюдения прав человека, признаваемых в настоящем Пакте, Комиссия ограничивает свой доклад кратким изложением фактов и достигнутого решения.

c) Если решение, указанное в подпункте b, не достигается, доклад Комиссии содержит ее заключения по всем вопросам фактического характера, относящимся к спору между заинтересованными Государствами-участниками, и ее соображения о возможностях полюбовного урегулирования этого вопроса. Этот доклад также содержит письменные представления и запись устных представлений, сделанных заинтересованными Государствами-участниками.

d) если доклад Комиссии представляется согласно подпункту c, заинтересованные Государства-участники в течение трех месяцев после получения этого доклада уведомляют Председателя Комитета о том, согласны ли они с содержанием доклада Комиссии.

8. Постановления настоящей статьи не умаляют обязанностей Комитета, предусмотренных в статьей 41.

9. Заинтересованные Государства-участники в равной мере несут все расходы членов Комиссии в соответствии со сметой, представляемой Генеральным секретарем Организации Объединенных Наций.

10. Генеральный секретарь Организации Объединенных Наций имеет право оплачивать расходы членов Комиссии, если необходимо, до их возмещения заинтересованными Государствами-участниками в соответствии с пунктом 9 настоящей статьи.

Статья 43

Члены Комитета и специальных согласительных комиссий, которые могут быть назначены согласно статье 42, имеют право на льготы, привилегии и иммунитеты экспертов, направляемых Организацией Объединенных Наций в командировки, как это предусмотрено в соответствующих разделах Конвенции о привилегиях и иммунитетах Организации Объединенных Наций.

Статья 44

Положения об осуществлении настоящего Пакта применяются без ущерба для процедур в области прав человека, предписываемых учредительными актами и конвенциями Организации Объединенных Наций и специализированных учреждений или в соответствии с ними, и не препятствуют участвующим в настоящем Пакте Государствам прибегать к другим процедурам разрешения спора на основании действующих между ними общих и специальных международных соглашений.

Статья 45

Комитет представляет Генеральной Ассамблее Организации Объединенных Наций через Экономический и Социальный Совет ежегодный доклад о своей работе.

Часть V

Статья 46

Ничто в настоящем Пакте не должно толковаться как умаление значения постановлений Устава Организации Объединенных Наций и уставов специализированных учреждений, которые определяют соответствующие обязанности различных органов Организации Объединенных Наций и специализированных учреждений по тем предметам, к которым относится настоящий Пакт.

Статья 47

Ничто в настоящем Пакте не должно толковаться как ущемление неотъемлемого права всех народов обладать и пользоваться в полной мере и свободно своими естественными богатствами и ресурсами.

Часть VI

Статья 48

1. Настоящий Пакт открыт для подписания любым государством-членом Организации Объединенных Наций или членом любого из ее специализированных учреждений, любым государством-участником Статута Международного Суда и любым государством, приглашенным Генеральной Ассамблеей Организации Объединенных Наций к участию в настоящем Пакте.

2. Настоящий Пакт подлежит ратификации. Ратификационные грамоты депонируются у Генерального секретаря Организации Объединенных Наций.

3. Настоящий Пакт открыт для присоединения любого государства, указанного в пункте 1 настоящей статьи.

4. Присоединение совершается депонированием документа о присоединении у Генерального секретаря Организации Объединенных Наций.

5. Генеральный секретарь Организации Объединенных Наций уведомляет все подписавшие настоящий Пакт или присоединившиеся к нему государства о депонировании каждой ратификационной грамоты или документа о присоединении.

Статья 49

1. Настоящий Пакт вступает в силу спустя три месяца со дня депонирования у Генерального секретаря Организации Объединенных Наций тридцать пятой ратификационной грамоты или документа о присоединении.

2. Для каждого государства, которое ратифицирует настоящий Пакт или присоединится к нему после депонирования тридцать пятой ратификационной грамоты или документа о присоединении, настоящий Пакт вступает в силу спустя три месяца со дня депонирования его собственной ратификационной грамоты или документа о присоединении.

Статья 50

Постановления настоящего Пакта распространяются на все части федеративных Государств без каких бы то ни было ограничений или изъятий.

Статья 51

1. Любое участвующее в настоящем Пакте государство может предлагать поправки и представлять их Генеральному секретарю Организации Объединенных Наций. Генеральный секретарь Организации Объединенных Наций препровождает затем любые предложенные поправки участвующим в настоящем Пакте государствам с просьбой сообщить ему, высказываются ли они за созыв конференции государств-участников с целью рассмотрения этих предложений и проведения по ним голосования. Если по крайней мере одна треть государств-участников выскажется за такую конференцию, Генеральный секретарь созывает эту конференцию под эгидой Организации Объединенных Наций. Любая поправка, принятая большинством государств-участников, присутствующих и участвующих в голосовании на этой конференции, представляется Генеральной Ассамблее Организации Объединенных Наций на утверждение.

2. Поправки вступают в силу по утверждении их Генеральной Ассамблеей Организации Объединенных Наций и принятии их большинством в две трети участвующих в настоящем Пакте государств в соответствии с их конституционными процедурами.

3. Когда поправки вступают в силу, они становятся обязательными для тех государств-участников, которые их приняли, а для других государств-участников остаются обязательными постановления настоящего Пакта и любые предшествующие поправки, которые ими приняты.

Статья 52

Независимо от уведомлений, делаемых согласно пункту 5 статьи 48, Генеральный секретарь Организации Объединенных Наций уведомляет все государства, о которых идет речь в пункте 1 той же статьи, о нижеследующем:

a) подписаниях, ратификациях и присоединениях согласно статье 48;

b) дате вступления в силу настоящего Пакта согласно статье 49 и дате вступления в силу любых поправок согласно статье 51.

Статья 53

1. Настоящий Пакт, английский, испанский, китайский, русский и французский тексты которого равно аутентичны, подлежит сдаче на хранение в архив Организации Объединенных Наций.

2. Генеральный секретарь Организации Объединенных Наций препровождает заверенные копии настоящего Пакта всем государствам, указанным в статье 48.


Источник: United Nations Treaty Series, vol. 999, p. 225–240.

Общежитие №1 – Общежития НИУ ВШЭ – Национальный исследовательский университет «Высшая школа экономики»

Москва, ул. Б. Переяславская, д. 50, стр.1


места
 Блочного типа  Проводной интернет  Питание (столовая/буфет)  Зал для самостоятельной работы
Cтарший дежурный по общежитию

тел.8(495)772-95-90, доб.15647 ; моб. 8-916-083-09-14 (круглосуточно)
e-mail: [email protected]

 

Группа ВКонтакте

 

vk.com/dormitory_1_hse

Как добраться

  • Станция метро «Проспект Мира» (кольцевая) 10 минут пешком в сторону Рижского вокзала (или троллейбусами №9, 48 до остановки «Банный переулок)».  Далее необходимо повернуть в Банный переулок, затем пройти по Глинистому переулку до улицы Большая Переяславская. Общежитие находится на противоположной стороне улицы.
  • Станция метро «Рижская», 15 мин. пешком до Б. Переяславской ул.
  • Станция метро «Комсомольская» (площадь 3-х вокзалов) — троллейбус №14 до остановки «Большая Переяславская».

Инфраструктура

Здание

Здание общежития закреплено за НИУ ВШЭ на праве оперативного управления.

В здании установлено 4 лифта: 2 пассажирских и 2 грузопассажирских.

Блоки/комнаты

Блок состоит из двух комнат. Маленькая (13,8 – 13,9 кв. м) рассчитана на двух человек, большая (19,3 – 20,0 кв. м) на трех человек.

Все комнаты оснащены необходимым имуществом для комфортного проживания студентов: кроватями (с матрасами), партами, стульями, шкафами из трех секций для одежды, тумбочками.

Каждый блок имеет раздельный санузел и ванную комнату.

За порядком в блоках следят студенты и аспиранты согласно графикам дежурств.

Кухни

Кухни расположены на 1, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 12 этажах.

На каждой кухне установлены раковина, СВЧ печь, Пурифайер, стол и стулья.

В оборудованной кухне на первом этаже установлены три четырехкомфорочные электрические плиты.

Уборку на кухнях осуществляют студенты в соответствии с графиком дежурств и сотрудники клининговой компании.

Кухни работают круглосуточно.

Бытовые комнаты, выдача постельных принадлежностей

На 3, 5, 6, 7, 8, 10, 12 этажах находятся комнаты для стирки белья. В каждой комнате установлены две стиральные машины. Стирать белье можно круглосуточно. Каждый проживающий обеспечивается мягким инвентарем (шерстяное одеяло, подушка, матрас), постельным бельем (простыня, пододеяльник, наволочка), полотенцами.

Смена белья осуществляется каждые 7 дней.

Имеется гладильная доска с утюгом на каждом этаже.

Интернет

На всех этажах работает бесплатная сеть Wi-fi , для доступа к ней требуется авторизация. Предоставляемый канал для здания от провайдера — 100 Мбит/с.

Питание

На первом этаже здания расположено кафе, где можно позавтракать, пообедать, поужинать.

В шаговой доступности расположены кафе Domino’s Pizza и Брусника, а также сетевые супермаркеты «Магнит», «Пятерочка», «АБК» и «Перекресток».

Досуг

На этажах имеются помещения для занятий и досуга.

На 5 и 6 этажах оборудованы два тренажерных зала.

Охрана, пропускной режим

Безопасность проживания студентов в общежитии обеспечивают сотрудники частного охранного предприятия. Сотрудники ЧОП следят за пропускным внутриобъектным режимом и обеспечивают охрану прилегающей территории.

У входа в общежитие, на всех этажах и по периметру общежития установлены видеокамеры.

Общежитие для проживающих в нем студентов НИУ ВШЭ открыто круглосуточно.

Гости и родители могут находиться в общежитии с 8.00 до 23.00 часов ежедневно.

 

Новак Джокович переиграл Даниила Медведева в его же стиле: включил план «Б» и сломал игру соперника двумя решениями

Новак Джокович с радостью бы обменял титул Парижа на упущенный американский мэйджор двумя месяцами ранее. Серб уже видел себя в учебниках истории: единственным теннисистом за полвека, кто собрал «Карьерный Шлем». Но в сентябре с планами на вселенское величие его обломал как раз Даниил Медведев. Русский осьминог смял Джоковича в трех партиях за счет острейшей и по месту первой физики и глубокого приема. Новак поработал над ошибками дома, а на корте, подобно хамелеону, подстроился под тактику Дэна. Джокович на финальный матч стал Медведевым – он решился на эксперименты в игре, и это сработало.

Помог и домашний режим – Новак забыл о теннисе на два месяца и смотрелся свежее. Серб лишь разок прилюдно сгонял партию на тренировке в Монте-Карло с соперником по парижскому финалу. Все остальное время он посвятил отдыху и не мотался по турнирам. Новак давно не заглядывает на пятисотники, редко играет «Мастерсы»: победа в Берси – первая за год на этом уровне. Вылазка Даниила в Цинциннати и усталость сезона, напротив, задавили его в третьей партии, и он уже стоя пытался противостоять Ноле. Но темп матча не позволил такую роскошь, и тогда Даня поплатился двумя решающими брейк-пойнтами. В середине партии Джок нашел трещину в обороне соперника, забрал подачу, а затем удвоил отрыв до 5:2.

ATP Париж

Новак взял реванш у Медведева и выиграл «Мастерс» в Париже

20 ЧАСОВ НАЗАД

Но в третьем сете серб лишь довел план до конца – тактически Медведев проиграл еще до решающей разборки. В предыдущей партии Новак изменил картину игры: стал подавать одни уходящие под права. Так он результативно выталкивал Медведева с корта и заканчивал розыгрыш быстрее – в 2-3 удара. Потому он и выиграл 45 из 57 мячей на первой.

Даниил Медведев

Фото: Getty Images

Также серб при любой возможности бежал к сетке: рано встречал мяч и пробивал навылет. Таких прыжков к тросу у Ноле накопилось аж 27 против 9 у соперника. В финале US Open у Медведева получалось гасить подобные рывки обводящими, но сегодня они летели либо в трос, либо натыкались на ракетку Джоковича. Не работала и первая: 7 эйсов для рослого Дани в финале – безобидные в таком матче цифры. Возможно, на первую повлияло качество корта. Русский любит быстрый хард, но Париж в этом году вновь экспериментирует с покрытием: оно больше напоминает пески «Ролан Гаррос».

«В этом году корты супермедленные для крытого харда, особенно для Берси, одного из самых быстрых турниров в году. Слишком медленные. Есть грунт, есть открытый хард, которые могут быть медленными. Крытый хард не должен быть медленным. Поэтому я не знаю, зачем они пытаются что-то изобретать и делать мячи, с которыми игра замедляется и труднее пробить навылет. Я понятия не имею, зачем, потому что в прошлом году такого не было. Так что из-за всего этого иногда трудно держать подачу», – объяснял Медведев.

Даниил Медведев и Новак Джокович

Фото: Getty Images

После такого матча Даниил может лишиться статуса теннисного гроссмейстера – Новаку он уступил прежде всего тактически. Серб же умной победой явно вылезет из ментальной ямы, в которую попал еще на Олимпиаде в Токио. Давящий исторический «Шлем» больше не имеет смысла – надо искать новые цели, например, Итоговый турнир. Туда серб в седьмой и рекордный раз отправится лидером мирового рейтинга, что делает его фаворитом №1 в борьбе за последний титул в 2021 году. Тем более последний ход в принципиальном сражении – за ним.

Смотрите каналы Eurosport прямо на сайте

ATP Париж

Джокович в 7-й раз стал 1-й ракеткой мира. Он побил рекорд Сампраса

ВЧЕРА В 10:06

ATP Париж

Медведев не заметил Зверева и вышел в финал к Джоковичу

ВЧЕРА В 17:15

Макдоналдс в России: официальный сайт

* Настоящим я свободно, своей волей и в своем интересе даю согласие на то, что следующие персональные данные: Фамилия, имя, отчество, дата рождения, пол, сведения о местоположении, номер телефона, адрес электронной почты, идентификатор в социальных сетях (в т.ч. Facebook и Вконтакте), AppleID, GmailID, TokenID, а также данные об интернетсеансе (в т.ч. сведения моих поисковых запросах и поведенческой статистике) и интернетустройстве (в т.ч. производитель, модель, версия операционной системы, идентификатор устройств, device ID и иные технические параметры и идентификаторы, в т.ч. IMEI, MACадрес ip-адрес), а также файлы cookie, могут обрабатываться (под обработкой понимаются сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, обновление, изменение, использование, обезличивание, уничтожение, передача (предоставление, распространение или доступ) с целью предоставления возможности использования настоящего Интернет-ресурса Макдоналдс в т.ч: предоставления возможности индивидуальной настройки сервисов и функций настоящего интернет-ресурса, предоставления/получения информации (в т.ч. о акциях, конкурсах и стимулирующих мероприятиях), ведения статистики, взаимодействия со мной в ходе использования настоящего интернет-ресурса и/или в ходе использования товаров или услуг Оператора, а также для достижения иных целей, предусмотренных Политикой Оператора в отношении персональных данных.

Также настоящим я свободно, своей волей и в своем интересе даю полное и безоговорочное согласие на использование моих данных, указанных выше, для поддержания связи со мной любым способом, включая звонки на указанный мобильный телефон посредством использования телефонной и подвижной радиотелефонной связи, отправку сообщений на указанный мобильный телефон, включая но не ограничиваясь, СМС-сообщений, сообщений посредством WhatsApp, Viber и иных мессенджеров и сервисов, отправку электронных писем на указанный электронный адрес, отправку сообщений в социальных сетях (в т.ч. Facebook и Вконтакте) с целью направления, в том числе, информационных сообщений, оповещения о проводимых акциях, информирования о поступлении новых товаров/услуг, рекламных и информационных рассылок, мероприятиях, скидках, их результатах, для осуществления заочных опросов с целью изучения мнения о товарах/услугах, организациях торговли, высылки новостей и иной информации.

Настоящее согласие дано следующим лицам: ООО «Макдоналдс», зарегистрированному по адресу: 115054 г. Москва, улица Валовая, дом 26, ЗАО «Москва-Макдоналдс», зарегистрированному по адресу: 125009 г. Москва, Газетный переулок, дом 17 (далее совместно именуемые «Оператор»), а также ООО «АДВ», зарегистрированному по адресу 123290, г. Москва, 1-й Магистральный туп., д.5А, этаж 1, комн.132Л, офис 9, ООО «Воксис» зарегистрированному по адресу 620026, Свердловская обл., гор. Екатеринбург, ул. Розы Люксембург, д. 19, эт. 4, ООО «Креата Рус», зарегистрированному по адресу 127015, г. Москва, Вятская ул., д. 27, стр. 3, ООО «ИнфоБип» зарегистрированной по адресу: 115191, Москва г, Тульская Б. ул, дом № 11, Эт 5 Пм XIII Ком 1 и иным третьим лицам, привлекаемыми Оператором в вышеуказанных целях. Срок действия настоящего согласия распространяется на период пользования Субъектом персональных данных настоящим интернет-ресурсом и связанными с ними сервисами (но не менее срока существования учетной записи/личной странички пользователя на настоящем интернет-ресурсе) и трех лет по истечении указанного срока, вплоть до достижения целей обработки или до утраты необходимости в достижении этих целей, если иное не предусмотрено федеральным законом.

Настоящее Согласие может отозвано Вами полностью или частично в любой момент посредством направления письменного запроса на почтовый адрес: 115054 г. Москва, улица Валовая, дом 26. Оператор обязуется обеспечить конфиденциальность Ваших персональных данных за исключением случаев, предусмотренных законодательством Российской Федерации.

Ссылка на Политику в отношении обработки персональных данных.

Эффективность и безопасность моноклонального антитела к фактору некроза опухоли F (ab ‘) 2 афелимомаба у пациентов с тяжелым сепсисом и повышенным уровнем интерлейкина-6

Задача: Оценить, может ли введение афелимомаба, фрагмента моноклонального антитела против фактора некроза опухолей F (ab ‘) 2, снизить 28-дневную смертность от всех причин у пациентов с тяжелым сепсисом и повышенными уровнями IL-6 в сыворотке крови.

Дизайн: Проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование фазы III.

Параметр: Сто пятьдесят семь отделений интенсивной терапии в США и Канаде.

Пациенты: Испытуемыми были 2634 пациента с тяжелым сепсисом, вторичным по отношению к зарегистрированной инфекции, из которых 998 имели повышенный уровень интерлейкина-6.

Вмешательства: Пациенты были разделены на две группы с помощью набора для быстрого качественного определения интерлейкина-6, предназначенного для выявления пациентов с уровнями интерлейкина-6 в сыворотке выше (положительный результат) или ниже (отрицательный результат) приблизительно 1000 пг / мл. Из 2634 пациентов 998 были разделены на группу с положительным результатом теста, а 1 636 — на группу с отрицательным результатом. Затем им случайным образом назначали 1: 1 афелимомаб в дозе 1 мг / кг или плацебо в течение 3 дней и наблюдали в течение 28 дней.Априорной популяцией для анализа эффективности была группа пациентов с повышенными исходными уровнями интерлейкина-6, определенными по положительному результату экспресс-теста на интерлейкин-6.

Измерения и основные результаты: В группе пациентов с повышенным уровнем интерлейкина-6 смертность составила 243 из 510 (47,6%) в группе плацебо и 213 из 488 (43,6%) в группе афелимомаба.Используя анализ логистической регрессии, лечение афелимомабом было связано со скорректированным снижением риска смерти на 5,8% (p = 0,041) и соответствующим снижением относительного риска смерти на 11,9%. Показатели смертности для групп плацебо и афелимомаба в популяции с отрицательным результатом теста на интерлейкин-6 составили 234 из 819 (28,6%) и 208 из 817 (25,5%), соответственно. В общей популяции пациентов с положительными и отрицательными результатами теста на интерлейкин-6 показатели смертности от плацебо и афелимомаба составили 477 из 1329 (35.9%) и 421 из 1305 (32,2%) соответственно. Афелимомаб привел к значительному снижению уровня фактора некроза опухоли и уровня интерлейкина-6, а также к более быстрому улучшению показателей органной недостаточности по сравнению с плацебо. Профиль безопасности афелимомаба был аналогичен профилю безопасности плацебо.

Выводы: Афелимомаб безопасен, биологически активен и хорошо переносится пациентами с тяжелым сепсисом, снижает 28-дневную смертность от всех причин и ослабляет тяжесть органной дисфункции у пациентов с повышенным уровнем интерлейкина-6.

Иммуноглобулин F (ab) и F (ab ‘) 2 фрагмента

Использование фрагментов иммуноглобулина устраняет неспецифическое связывание между Fc-частями антител и рецептором Fc на клетках.

Что такое фрагменты F (ab) и F (ab ‘) 2?

Фрагмент F (ab) представляет собой структуру антитела, которая все еще связывается с антигенами, но является моновалентной без части Fc.Антитело, расщепленное ферментом папаином, дает два фрагмента F (ab) примерно 50 кДа каждый и фрагмент Fc.

Напротив, F (ab ‘) 2 фрагментов антител генерируются пепсином целых антител IgG (см. Ниже структуру IgG) для удаления большей части области Fc, оставляя интактными часть шарнирной области. Фрагменты F (ab ‘) 2 имеют две антигенсвязывающие части F (ab), связанные вместе дисульфидными связями, и поэтому являются двухвалентными с молекулярной массой около 110 кДа.

Легенда к рисунку: легкая цепь (LH) складывается в вариабельный домен (VL) и константный домен (CL), тогда как тяжелая цепь состоит из одного вариабельного домена (VH) и трех (IgG и IgA или четырех константных доменов ( IgE)


Преимущества фрагментарных вторичных антител

  • Устранение неспецифического связывания между Fc-частями антител и Fc-рецепторами на клетках (таких как макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, NK-клетки и B-клетки).
  • Проникают в ткани более эффективно за счет их меньшего размера.
  • Поскольку фрагменты антител не имеют частей Fc, они не мешают обнаружению антител, опосредованных анти-Fc.

Посмотреть наш фрагмент F (ab) вторичных антител

Посмотреть наш F (ab ‘) 2 фрагмент вторичных антител


Использование фрагментов вторичных антител

F (ab ) фрагменты

Фрагменты моновалентных антител (фрагменты F (ab)) являются мощными инструментами для блокирования фона от связывания первичных антител и в экспериментах с двойным окрашиванием.

Фрагменты F (ab) используются для блокирования эндогенных иммуноглобулинов на клетках, тканях и экспонированных иммуноглобулинах в нескольких экспериментах по мечению с использованием первичных антител одного и того же вида.

После этапа блокирования нормальной сывороткой мы рекомендуем инкубировать избыток фрагментов F (ab) для блокирования эндогенных иммуноглобулинов в ИГХ. Эти антитела не рекомендуются для блокирования иммуноглобулинов в WB и ELISA.

F (ab ‘) 2 фрагментов

Двухвалентные фрагменты антител (F (ab’) 2 фрагментов) меньше целых молекул IgG и позволяют лучше проникать в ткань, что способствует лучшему распознаванию антигена при ИГХ.Использование фрагментов F (ab ‘) 2 также позволяет избежать неспецифического связывания с рецептором Fc на живых клетках или с белком A / G.

F (ab ‘) 2 фрагментов не рекомендуется блокировать, поскольку они имеют два сайта связывания, которые доступны для захвата первичного антитела, введенного впоследствии. Однако, в отличие от фрагментов F (ab), фрагменты F (ab ‘) 2 могут как связывать, так и осаждать антигены благодаря своим двум сайтам связывания. Мы рекомендуем использовать нормальную сыворотку с этими антителами, чтобы предотвратить связывание с рецепторами Fc.


Посмотреть наш фрагмент F (ab) вторичных антител

Посмотреть наш F (ab ‘) 2 фрагмент вторичных антител

Гостевая виза

Необходимая документация для сбора

Перед собеседованием для получения визы соберите и подготовьте следующие необходимые документы:

  • Паспорт , действительный для поездки в Соединенные Штаты — Ваш паспорт должен быть действителен не менее шести месяцев после периода вашего пребывания в Соединенных Штатах (кроме случаев, предусмотренных соглашениями для конкретной страны).Каждый человек, которому нужна виза, должен подать отдельное заявление, включая всех членов семьи, перечисленных в вашем паспорте.
  • Заявление на получение неиммиграционной визы, Страница подтверждения формы DS-160.
  • Квитанция об уплате регистрационного взноса, , если вы должны заплатить до собеседования.
  • Фото — Вы загрузите свою фотографию при заполнении онлайн-формы DS-160. Если загрузка фотографии не удалась, вы должны принести одну распечатанную фотографию в формате, описанном в Требованиях к фотографиям.

Может потребоваться дополнительная документация

Ознакомьтесь с инструкциями по подаче заявления на визу на веб-сайте посольства или консульства США, в которое вы будете подавать заявление. Могут потребоваться дополнительные документы для подтверждения вашей квалификации. Например, дополнительные запрашиваемые документы могут включать доказательства:

  • Цель поездки,
  • Ваше намерение покинуть Соединенные Штаты после поездки и / или
  • Ваша способность оплатить все расходы на поездку.

Доказательства вашей работы и / или ваших семейных связей может быть достаточно, чтобы продемонстрировать цель вашей поездки и ваше намерение вернуться в свою страну. Если вы не можете покрыть все расходы на поездку, вы можете предъявить доказательства того, что другое лицо покроет некоторые или все расходы на вашу поездку.

Примечание. Заявители на получение визы должны соответствовать требованиям на основании места жительства заявителя и связей за границей, а не заверений от семьи и друзей из США. Письмо-приглашение или аффидевит поддержки не требуется для подачи заявления на получение гостевой визы.Если вы решите принести на собеседование письмо-приглашение или аффидевит о поддержке, помните, что это не один из факторов, используемых при принятии решения о выдаче визы или отказе в ней.

Пройдите собеседование на получение визы

Сотрудник консульства проведет с вами собеседование, чтобы определить, имеете ли вы право на получение гостевой визы. Вы должны подтвердить, что соответствуете требованиям законодательства США для получения визы.

Цифровое сканирование отпечатков пальцев без чернил является частью процесса подачи заявки.Обычно их снимают во время собеседования, но это зависит от места.

После собеседования на визу консульский сотрудник может решить, что ваше заявление требует дальнейшей административной обработки. Сотрудник консульства проинформирует вас, если это потребуется.

После утверждения визы вам может потребоваться оплатить сбор за выдачу визы (если это применимо к вашей национальности) и принять меры для возврата вам паспорта и визы. Чтобы узнать больше, просмотрите сроки обработки визы.

Въезд в США

Виза позволяет иностранному гражданину поехать в порт въезда в США (как правило, в аэропорт) и запросить разрешение на въезд в Соединенные Штаты. Виза не гарантирует въезд в Соединенные Штаты. Должностные лица Министерства внутренней безопасности (DHS), таможни и пограничной службы США (CBP) в пункте въезда имеют право разрешать или запрещать въезд в Соединенные Штаты. Если вам разрешен въезд в Соединенные Штаты, официальный представитель CBP предоставит штамп о допуске или бумажную форму I-94, запись о прибытии / отбытии.Узнайте больше о допусках и требованиях к въезду, ограничениях на ввоз продуктов питания, сельскохозяйственных продуктов и других запрещенных / запрещенных товаров, а также о многом другом, просмотрев веб-сайт CBP.

Продлить ваше пребывание

См. Раздел «Продление срока пребывания» на веб-сайте Службы гражданства и иммиграции США (USCIS), чтобы узнать о запросе на продление вашего пребывания после даты, указанной на штампе о допуске или бумажной форме I-94.

Несвоевременный выезд из США приведет к потере статуса.Согласно законодательству США, визы лиц, не имеющих статуса, автоматически аннулируются (раздел 222 (g) Закона об иммиграции и гражданстве). Любая многократная виза, которая была аннулирована из-за отсутствия статуса, не будет действительна для будущего въезда в Соединенные Штаты.

Несвоевременный выезд из США может также привести к тому, что вы лишитесь права на получение визы в будущем. Чтобы узнать больше, ознакомьтесь с разделом «Отказ в выдаче визы, дисквалификация и отказ: законы».

Изменение статуса

Если ваши планы изменились во время пребывания в США (например, вы женились на U.S. гражданин или получить предложение о работе), вы можете запросить изменение вашего неиммиграционного статуса на другую категорию через Службу гражданства и иммиграции США (USCIS). См. Раздел «Изменение моего неиммиграционного статуса» на веб-сайте USCIS, чтобы узнать больше.

Пока вы находитесь в Соединенных Штатах, для получения изменения статуса от USCIS не требуется подавать заявление на новую визу. Однако после отъезда из Соединенных Штатов вы должны подать заявление на получение новой визы в посольстве или консульстве США в категории, соответствующей вашему путешествию.

Orwell AB 2 Легкая тумба для ванны

ТРЕБУЕТСЯ (НЕ ВКЛЮЧЕНА):
2100 Вт лампы E26 MEDIUM

ОПЦИЯ:
НОМИНАЛЬНАЯ ВЛАЖНОСТЬ

ОТТЕНЬ:
Синий

СТИЛЬ:
Промышленное

СЕМЬЯ:
Оруэлл

КОЛИЧЕСТВО ЛАМПОЧК:
2

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:
Окружающий светильник вверх и вниз

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ1:
Одобрено для влажных помещений

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ2:
Доступен в различных вариантах отделки рамы

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ3:
Доступен с несколькими оттенками

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ4:
Ванна предлагается в оттенках опала и прозрачного стекла

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ5:
Прочная стальная конструкция

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ6:
Переходный дизайн

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ7:
Винтажный индустриальный стиль

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ8:
Переходный дизайн

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ9:
Винтажный индустриальный стиль

РАЗЪЕМ ЛАМПОЧКИ:
Есть

ТИП ЛАМПОЧКИ:
Лампа накаливания типа A

НАВЕС:
4.875Dia

РАСШИРЕНИЕ:
8,5

ДЛИНА:
8,5

МАТЕРИАЛ:
Сталь

ВЫСОТА КОРОБКИ:
10 дюймов

ДЛИНА КОРОБКИ:
24

ШИРИНА КОРОБКИ:
10 дюймов

МАССА КОРАБЛЯ:
10

ПРОДАЕТСЯ:
Штука

ОСОБЕННОСТИ:
Общий верхний и нижний свет

СПЕЦИАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ1:
Доступен в различных вариантах отделки рамы

СПЕЦИАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ2:
Доступен в нескольких оттенках

СПЕЦИАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ3:
Ванна предлагается в оттенках опала и прозрачного стекла

СПЕЦИАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ4:
Прочная стальная конструкция

СПЕЦИАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ5:
Включает провода 8 дюймов

СПЕЦИАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ6:
Переходная конструкция

СПЕЦИАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ7:
Винтажный индустриальный стиль

СПОСОБ ОТПРАВКИ ПОСТАВЩИКА:
Малая посылка

НАПРЯЖЕНИЕ:
120

ГАРАНТИЯ:
1 год гарантии на дефекты конструкции и 6 месяцев гарантии на отделку

ВЕС:
3.21

ПРОВОД В КОМПЛЕКТЕ:
8 дюймов

СООТВЕТСТВУЕТ ADA:

ОПИСАНИЕ ЛАМПОЧКИ:
2 x 100 Вт (M)

КОРОБКА КУБИЧЕСКИЕ НОЖКИ:
1.39

ПОТОЛОК:

ЦВЕТ:
состаренная латунь

НАИМЕНОВАНИЕ ТОВАРА:
9405.10,6010

КАБРИОЛЕТ:

НОМИНАЛЬНАЯ ВЛАЖНОСТЬ:
Есть

ТЕМНОЕ НЕБО:

ЭНЕРГОСБЕРЕГАЮЩИЙ:

ЭНЕРГЕТИЧЕСКАЯ ЗВЕЗДА:

ТИП СВЕТИЛЬНИКА:
Сантехника

КЛАСС ГРУЗА:
250

КОМПОНЕНТЫ ВКЛЮЧЕНЫ:
Оборудование

ПОЛОЖЕНИЕ УСТАНОВКИ:
не реверсивный — только пух

МНОЖИТЕЛЬ:

КОЛИЧЕСТВО ОРУЖИЯ:
2

КОЛИЧЕСТВО ЯЩИКОВ:
1

ВЫСОТА УПАКОВКИ:
10 дюймов

ДЛИНА В УПАКОВКЕ:
24

ВЕС УПАКОВКИ:
3.21

НАЗВАНИЕ СТРАНИЦЫ:
Orwell AB 2 Легкий умывальник для ванны из состаренной латуни

ПРОП 65:
Есть

PROP 65 ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ:
Этот продукт содержит химическое вещество, которое, как известно в штате Калифорния, вызывает врожденные пороки рака или другой вред репродуктивной системе.Для получения дополнительной информации посетите сайт www.P65Warnings.ca.gov
.

РЕЙТИН БЕЗОПАСНОСТИ:
УЛКУЛ

ДИАМЕТР ОТТЕНКА:
7,5

ВЫСОТА ТЕНТА:
4.625 дюймов

МАТЕРИАЛ ОТТЕНКА:
Сталь

НАКЛОННЫЙ ПОТОЛОК:

ОПИСАНИЕ МАГАЗИНА:
Orwell AB 2 Light Туалетный столик для ванны из состаренной латуни с темно-синим оттенком

НАЗВАНИЕ 24:

ОБЩАЯ ВОДА:
200

УСТАНОВКИ ТИП:
Штука

ВЫСОТА:
10.00

ДИАПАЗОН ВЫСОТ:
0-15 дюймов

ШИРИНА:
18,25

ДИАПАЗОН ШИРИНЫ:
15-20 дюймов

ОТДЕЛКА:
ЛАТУНЬ

НА ДИСПЛЕЕ В ВЫСТАВОЧНОМ ЗАЛЕ:

В НАЛИЧИИ В ВЫСТАВКЕ:

РАЗМЕР ТЕНТА / ЗАДНЕЙ ПЛИТЫ:
4.Диаметр 875 дюймов x 0,75 дюйма E

КОРОБКОВ НА ЕДИНИЦУ:
1

КОЛЛЕКЦИЯ:
Оруэлл

РАЗМЕРЫ СТЕКЛА:
Диаметр: 7.5 Высота: 4,625 дюйма

МНОГОУРОВНЕВЫЙ:

КОЛИЧЕСТВО В УПАКОВКЕ:
1

ЦВЕТ ОТТЕНКА:
Темно-синие оттенки

НАКЛОННЫЙ ПОТОЛОК ?:

ТИП ВАРИАНТА:
Цвет Оттенок Цвет

ПОТОЛОК:
ДА

СТАНДАРТНЫЙ СТИЛЬ:
ПЕРЕХОДНЫЙ

КОЛИЧЕСТВО В УПАКОВКЕ:
0

ДАТА ВВЕДЕНИЯ:
01.01.2017

ВЕС 1:
4.57

ЗАДНЯЯ ПЛИТА / УДЛИНИТЕЛЬ ТЕНА:
0,75E

ОСНОВАНИЕ ЛАМПОЧКИ:
E26 / Средний

КЛАСС ЦВЕТА:
Золото

КУБИЧЕСКИЕ НОГИ — МАСТЕР:
1.39

ВЫСОТА ГЛАВНОЙ КОРОБКИ:
10 дюймов

ДЛИНА ГЛАВНОГО КАРТОНА:
24

ВЕС ГЛАВНОЙ КОРОБКИ:
4.57

ШИРИНА ГЛАВНОЙ КОРОБКИ:
10 дюймов

ПЕРЕЧЕНЬ БЕЗОПАСНОСТИ:
УЛКУЛ

РАЗМЕРЫ ОТТЕНКА:
Диаметр абажура-7.5 Диаметр абажура-4,625

Сейчас недоступно:
0

ОДИНОЧНЫЙ ЯЩИК КУБИЧЕСКИХ НОЖ:
1,39

МОЩНОСТЬ:
2 x 100 Вт (M)

КОЛИЧЕСТВО В ОДНОЙ КОРОБКЕ:
1

В НАЛИЧИИ ДЛЯ ПОКУПКИ:
ДА

КОЛИЧЕСТВО ДОСТУПНО У ПРОИЗВОДИТЕЛЯ:
80

границ | Повышенная байкалином пероральная биодоступность сорафениба у крыс за счет индукции всасывания в кишечнике

1 Введение

Рак печени занимает третье место по смертности и пятое место среди злокачественных новообразований во всем мире в основном из-за отсутствия улучшающих методов лечения (Sung et al., 2021). Сорафениб (SOR), ингибитор мульти-тирозинкиназы первого поколения для лечения метастатической гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), в значительной степени увеличивает общую выживаемость пациентов (Keating, 2017; Tang et al., 2020). Значительное количество литературы указывает на то, что SOR подавляет пролиферацию, инвазию и метастазирование опухолей, антагонизируя рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR), опосредованный классическими путями, такими как PI3K / AKT / mTOR и пути передачи сигналов RAF / MEK / ERK (Saidak et al., 2017; Yokoi et al., 2018; Родербург и др., 2020). Однако плохая растворимость в воде и высокое сродство к переносчикам нескольких лекарственных препаратов SOR приводят к его ограниченной биодоступности (Raoul et al., 2019). Кроме того, наиболее часто встречающиеся побочные эффекты, связанные с лечением SOR у пациентов с ГЦК, включая сыпь, гипертензию и желудочно-кишечные кровотечения, приводят к серьезным ограничениям для его клинического применения (Park et al., 2020).

Байкалин (BG), доминирующее активное флавоноидное соединение, экстрагированное из Scutellaria baicalensis и основной биологически активный компонент наиболее часто используемой традиционной китайской медицины, был одобрен для адъювантной терапии гепатита (Huang et al., 2019). Растущее количество доказательств указывает на то, что BG проявляет различные фармакологические активности, включая антиоксидантную, противоопухолевую, противомикробную, антиапоптотическую, нейропротекторную и противовоспалительную активность (Hu et al., 2021). В последнее время появляется все больше литературы о том, что BG оказывает сильное противоопухолевое действие на различные виды рака, такие как HCC, рак груди и рак легких, воздействуя на пути передачи сигналов p38MAPK, Ras / Raf / MEK / ERK и PKC / STAT3 и регулируя циклины и CDK (Wang et al., 2018; Ke et al., 2019; Singh et al., 2021). Наряду с ростом клинической применимости глюкокортикостероидов растет озабоченность по поводу лекарственного взаимодействия с глюкокортикостероидами при одновременном применении с другими агентами (Li-Weber, 2009; Boniface and Elizabeth, 2019). Примечательно, что для лечения пациентов со сложными болезненными состояниями BG проявлял синергетические взаимодействия со многими комбинированными лекарственными средствами, регулируя ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, и / или переносчики лекарств для снижения / повышения их эффективности и снижения / повышения токсичности в сложных терапевтических схемах (Kalapos-Kovacs и другие., 2015; Kalapos-Kovacs et al., 2018; Чжоу и др., 2021). Мы выяснили, что ГК изменяет фармакокинетику фенацетина, теофиллина, мидазолама, декстрометорфана, нифедипина и хлорзоксазона у крыс, регулируя метаболизм CYP1A2, CYP2E1, CYP3A и CYP2D в предыдущих исследованиях (Gao et al., 2013; Gao et al., 2013; Gao et al., 2013; , 2013a; Tian et al., 2013b; Cheng et al., 2014; Gao et al., 2014). Совсем недавно данные из нескольких источников показали, что BG может ингибировать экспрессию OATP1B1 для уменьшения воздействия розувастатина у здоровых добровольцев и увеличения профилей абсорбции для повышения AUC генипозида у крыс с церебральной ишемией (Fan et al., 2008; Pan et al., 2013). Следовательно, выявление потенциальных DDI и лежащих в основе механизмов между BG и комбинированными препаратами имеет важное значение для его клинического значения.

В последнее время применение комбинированной терапии, такой как традиционные лекарственные травы, для улучшения лечебного эффекта SOR стало новым терапевтическим подходом (Farzaei et al., 2016). Всасывание SOR было быстрым и опосредовано несколькими кишечными транспортерами в желудочно-кишечном тракте после перорального приема (Gong et al., 2017). Метаболизм SOR в печени является обширным, и CYP3A4 (N-окисление) и UGT1A9 (конъюгация глюкуронида) были ферментами фазы I и фазы II, соответственно (Gong et al., 2017; Xia et al., 2020). Следовательно, могут происходить переносчики и лекарственные взаимодействия, связанные с метаболическими ферментами, между SOR и лекарствами при одновременном введении. Xianming Wang et al. сообщалось, что предварительное пероральное введение триптолида значительно увеличивает экспозицию SOR у крыс, что может объяснить ингибирование CYP3A (Wang et al., 2017). Ван X и др. указанное одновременное введение с верапамилом увеличивало AUC 0-t и C max SOR на 58,2 и 57,4%, соответственно, у крыс, опосредованное ингибированием P-gp (Wang et al., 2016). Дэвид Пол обнаружил, что лечение палбоциклибом немного увеличивает пероральную биодоступность SOR у крыс за счет ингибирования метаболизма (Paul et al., 2019). Кроме того, SoHyun Bae доказал, что 5,7-диметоксифлавон в значительной степени увеличивает AUC SOR в плазме и большинстве тканей мышей, а механизм, опосредованный 5,7-DMF, может значительно увеличивать отток SOR за счет ингибирования BCRP Bcrp1-зависимым образом. (Bae et al., 2018). Как упоминалось ранее, непредсказуемые фармакодинамические эффекты могут усиливаться при одновременном назначении SOR с другими терапевтическими агентами. Демонстрация DDI вносит большой вклад в клиническое терапевтическое значение SOR.

Насколько нам известно, и BG, и SOR эффективны против HCC, и BG также используется в адъювантной терапии гепатита (Hu et al., 2021). Таким образом, существует потенциальный риск совместного применения у пациентов с ГЦК, которые использовали BG и SOR для клинического терапевтического применения.Однако до настоящего времени не сообщалось об исследованиях лекарственного взаимодействия между SOR и BG. В текущем исследовании мы разработали, чтобы получить представление о совместном применении BG для однократных и многократных доз на фармакокинетических профилях SOR у крыс. Крыса в модели однопроходной кишечной перфузии на месте и система инкубации микросом печени будут реализованы, чтобы раскрыть потенциальные регуляторные механизмы, влияющие на взаимодействия. Исследование предоставит руководство по корректировке дозировки и рациональной комбинированной терапии для SOR.

2 Материалы и методы

2.1 Химические вещества и реагенты

Сорафениб (чистота ≥99%) был приобретен у MedChemExpress Co., Ltd. (Шанхай, Китай). Нилотиниб (чистота ≥99%) был закуплен у Aladdin Co., Ltd. (Шанхай). Байкалин (чистота ≥98%) поставлялся компанией Solarbio Industry (Пекин, Китай). Инъекция MDZ была приобретена у Nhwa Pharmaceutical Co., Ltd. (Сюйчжоу, Китай). N-оксид сорафениба (чистота ≥99%) был приобретен у Toronto Research Chemicals Inc. (Северный Йорк, Канада).1-OH MDZ (чистота ≥99%) был приобретен у Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури). Уретан (чистота ≥99%) был приобретен у MedChemExpress Co., Ltd. (Шанхай, Китай). Микросомы печени человека были приобретены в Research Institute for Liver Diseases Ltd Co (RILD) (Шанхай, Китай). НАДФН поставлялся компанией Solarbio Industry (Пекин, Китай). Муравьиная кислота (степень чистоты для ВЭЖХ) была приобретена у Aladdin Co., Ltd. (Шанхай). Ацетат аммония был приобретен в компании Zhiyuan Chemical Co., Ltd. (Тяньцзинь, Китай). Все другие реагенты для жидкостной хроматографии, включая метанол и ацетонитрил, были получены от Thermo Fisher Scientific (Фэрлаун, Нью-Джерси, США).Сверхчистую воду получали из системы очистки воды Milli-Q (Millipore, Бедфорд, Массачусетс, США).

2.2 Животные

Крысы Sprague – Dawley массой 230–250 г были приобретены у Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. (Пекин, Китай). Равное количество самцов и самок крыс содержали в разных клетках со свободным доступом к пище и воде для акклиматизации. Температура составляла (25 ± 2 ° C), а относительная влажность — 50–60% с 12-часовым циклом свет-темнота, в котором содержались крысы.Крыс не кормили в течение 18 часов, но перед введением лекарств они имели свободный доступ к воде. Все протоколы экспериментов были рассмотрены и одобрены Комитетом по этике животных Первой дочерней больницы Чжэнчжоуского университета. Что касается принципов ухода за животными, мы строго соблюдали правила содержания и благополучия животных в соответствии с руководящими принципами Национальных институтов здравоохранения.

2,3

In vivo Фармакокинетические эксперименты

Рандомизированный и параллельный эксперимент был разработан для оценки влияния BG на фармакокинетический профиль SOR у крыс.SOR (50 мг / кг) растворяли и суспендировали в 1% растворе натрия карбоксиметилцеллюлозы. Мы растворили 0,817 г BG в 50 мл раствора Na 2 HPO 4 (0,2 M), чтобы приготовить BG (160 мг / кг), и pH раствора смеси (pH = 7,40) регулировали с помощью лимонной кислоты (0,1 М).

Чтобы изучить влияние однократной дозы BG на PK-профиль SOR, мы случайным образом разделили крыс на контрольную группу и группу, получавшую BG ( n = 12 для каждой группы и состояли из равного количества самцов и самок крыс. ).Одна группа получала BG (160 мг / кг) и SOR (50 мг / кг), а другая группа получала SOR (50 мг / кг). Крысы, которым одновременно вводили SOR и BG, получали перорально BG за 30 минут до SOR.

Для оценки совместного введения с BG для множественных доз на фармакокинетический профиль SOR у крыс, двадцать четыре крысы с равным количеством самцов и самок были рандомизированы и разделены на экспериментальные группы ( n = 12 для каждой) следующим образом: группа I: контрольная группа получала физиологический раствор в течение 7 дней; группа Ⅱ: перорально вводили BG (160 мг / кг, i.грамм. ) в течение 7 дней подряд. Через 7 дней подряд крысы в ​​группе I перорально получали SOR (50 мг / кг) на 8-й день. Крысы из другой группы, которым одновременно вводили BG в течение 7 дней, перорально получали SOR (50 мг / кг) с BG (160 мг. / кг) на 8-й день, а BG вводили перорально за 30 минут до введения SOR. Мы взяли образцы крови (каждые 100 мкл) из глазной хориоидальной вены крыс в гепаринизированные пробирки до введения дозы и 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 и 72 ч после. доза. Образцы плазмы SOR у крыс центрифугировали из образцов крови при 4000 об / мин при 4 ° C в течение 10 минут и хранили при -80 ° C до анализа UPLC-MS / MS.Разработанный метод UPLC-MS / MS был принят для определения концентрации SOR в плазме крыс.

2.4 Приготовление образцов плазмы крыс

Экстракцию образцов из плазмы крыс проводили двухэтапным методом осаждения белков. Для осаждения белков мы смешали 40 мкл образца плазмы в аликвоте, 5 мкл раствора нилотиниба (IS, 600 нг / мл) и 150 мкл осадителя белков ACN. Образцы смеси перемешивали и встряхивали в течение 1 мин и центрифугировали при 145000 g в течение 10 мин.Мы отделили 100 мкл супернатанта от обработанных образцов и перенесли в свежие пробирки EP. Для количественной оценки мы вводили 3 мкл раствора супернатанта в систему UPLC-MS / MS.

2.5 Сверхэффективная жидкостная хроматография – тандемный масс-спектрометрический анализ

Согласно опубликованной статье о методе ЖХ-МС / МС, мы проанализировали и определили концентрацию SOR в плазме крыс с небольшими изменениями (Allard et al., 2017; Iacuzzi et al., 2020). Для анализа был принят масс-спектрометр Qtrap 4500, оборудованный интерфейсом для распыления турбоионов, подключенный к аналитической системе ExionLC (AB Sciex, США).

Хроматографическое разделение SOR проводили на колонке Phenomenex Kinetex C18 (2,1 × 50 мм, 2,6 мкМ) при температуре колонки 40 ° C. Система подвижной фазы, состоящая из воды (содержащей 2 мМ водного раствора ацетата аммония и 0,1% муравьиной кислоты) и ацетонитрила (25:75, об: об). Скорость потока составляла 0,4 мл / мин, а общее время пробега для разделения было в пределах 3 минут. Время удерживания для SOR и нилотиниба составляло 0,86 и 0,71 мин соответственно.

В аспекте обнаружения МС / МС была проведена модель мониторинга множественных реакций (MRM), и был выбран источник ионизации электрораспылением (ESI) в положительном режиме с учетом как SOR, так и IS, показавших сильные отклики.Согласно данным масс-спектра полного сканирования, переходные ионы для детектирования находились в диапазоне m / z 465,0–252,0 для SOR и m / z 530,1–289,1 для IS, соответственно. Условия МС / МС для количественного определения были следующими: температура источника 500 ° C, напряжение распыления ионов 5500 В, распыляемый газ (газ 1) 50 фунтов на кв. Дюйм и нагревательный газ (газ 2) 50 фунтов на квадратный дюйм. Время выдержки для SOR и IS составляло 100 мс. Сбор данных производился с помощью программного обеспечения Analyst ™ (AB Sciex, версия 1.6.3, США).

2.6 Измерение активности метаболизма CYP3A и сорафениба в микросомах печени крысы

Активность CYP3A оценивали по образованию 1-OH MDZ в RLM.Что касается инкубационной системы in vitro , мы смешали 10 мкл MDZ, 10 мкл микросомального белка печени крысы (0,2 мг / л), 10 мкл NADPH (10 мМ), 50 мкл натрий-фосфатного буфера (0,1 M , pH 7,4) и 20 мкл воды вместе в конечном общем объеме 100 мкл. Инкубационная смесь in vitro и была предварительно инкубирована при 37 ° C в течение 5 минут, а затем был добавлен НАДФН для запуска процесса. Мы выполнили весь процесс инкубации при 37 ° C в течение 10 минут и завершили добавлением ледяного ацетонитрила, содержащего IS (10 нг / мл).Для оценки влияния BG на метаболизм SOR в RLM также была проведена инкубационная система in vitro . Всю инкубационную смесь in vitro проводили следующим образом с конечным общим объемом 100 мкл: SOR (10 мкл), 0,4 мг / л микросомального белка печени крысы (10 мкл), 0,1 М натрий-фосфатный буфер (50 мкл, регулировка pH до 7,4) и воду (20 мкл). Мы предварительно инкубировали инкубационную смесь in vitro и при 37 ° C в течение 5 мин и начали реакцию путем накопления НАДФН.Общее время инкубационного периода для этой реакции составляло 20 минут при 37 ° C, и процесс завершения выполняли добавлением 20 мкл ледяного ацетонитрила, включая IS (10 нг / мл). После перемешивания смеси в течение 1 мин супернатанты были получены из обработанных образцов, которые центрифугировали при 12000 об / мин в течение 10 мин при 4 ° C. После этого мы вводили супернатанты в UPLC-MS / MS для анализа.

2.7 Влияние байкалина на метаболизм сорафениба в микросомах печени человека

Инкубационная система объединенных микросом печени человека (HLM) была выбрана для оценки эффектов BG на метаболическую активность SOR.Мы выполнили инкубацию реакционных смесей в соответствии с недавно опубликованной литературой с небольшими изменениями (Burns et al., 2015). Инкубационная система общим объемом 100 мкл включает BG с разными концентрациями (10 мкл), SOR (10 мкл), 10 мкл белка HLM (0,2 мг / л), 10 мкл НАДФН (10 мМ), 50 мкл натрий-фосфатного буфера. (0,1 М, доведение pH до 7,4) и воду (10 мкл). С целью исследования ингибирующего действия BG на метаболизм SOR, BG (0,1, 1, 2, 5, 10, 20, 50 и 100 мкМ) смешивали с HLM для предварительной инкубации заранее при 37 ° C в течение 15 мин.После этого добавляли НАДФН для активации реакции до тех пор, пока вся инкубационная смесь не проинкубировалась в течение 5 мин при 37 ° C. После периода реакции в течение 20 минут к инкубационной смеси добавляли 20 мкл ледяного ацетонитрила, состоящего из IS (10 нг / мл), для прекращения реакции. Затем смесь перемешивали на вортексе в течение 1 мин и центрифугировали 10 мин при 12000 об / мин при 4 ° C. Супернатанты получали из обработанных образцов и вводили в систему UPLC-MS / MS для дальнейшего анализа.

2.8 Влияние байкалина на абсорбцию сорафениба в

in situ Модель перфузии кишечника крысы за один проход

Питательный раствор Кребса-Рингера (KR) содержал 195 мМ NaCl, 3,22 мМ CaCl 2 добавление ко всему раствору), 0,21 мМ MgCl 2 , 2,67 мМ NaH 2 PO 4 , 16,3 мМ NaHCO 3 и 7,06 мМ D-глюкозы. После смешивания всех растворов добавляли 0,1 М раствор HCl для доведения pH раствора до 7.4.

В соответствии с процедурой, описанной в ранее опубликованной статье, мы создали модель однопроходной кишечной перфузии in situ с небольшими модификациями (Roos et al., 2017). Перед исследованием мы морили голодом 12 крыс-самцов массой 200–220 г в течение 12 ч, но со свободным доступом к воде. Затем они были наркотизированы, сделав перитонеальную инъекцию уретаном в дозе 0,3 мл / 100 г. Наркотизированных крыс оперировали на фиксирующей пластине в положении лежа на спине. Для поддержания нормальной температуры тела (37 ° C) под наркозом крыс во время экспериментов содержали под нагревательной лампой.Тощая кишка (10 см) была изолирована от сегментов кишечника после вскрытия брюшной полости по средней линии живота. После того, как две силиконовые трубки аккуратно вставили в оба конца тощей кишки через небольшое узкое отверстие, мы перевязали их стерильной хирургической линией. Питательный раствор K-R был предварительно нагрет до 37 ° C. После этого содержимое кишечника полностью промывали, добавляя предварительно нагретый питательный раствор K-R. Оставшийся раствор K-R сливали, закачивая воздух в кишечник.Кишечник возвращали в брюшную полость для сохранения целостности до тех пор, пока сточный раствор не очистился от фекалий и не стал прозрачным. После операции кишечник перфузировали при скорости потока 1 мл / мин в течение 5 минут, уравновешивали при скорости потока 0,2 мл / мин и поддерживали в течение приблизительно 30 минут питательным раствором K-R.

Для того, чтобы исследовать профиль абсорбции SOR при обработке BG, питательный раствор KR, содержащий SOR, и питательный раствор KR, содержащий SOR и BG (2, 5 и 10 мкМ), перфузировали, соответственно, в сегменты кишечника. сразу от входа перистальтического насоса.После этого крошечные флаконы, содержащие перфузионный раствор и собранный вытекающий перфузат, были точно взвешены. Затем образцы перфузата из перфузированных сегментов кишечника собирали и взвешивали каждые 15 минут (15, 30, 45, 60, 75, 90, 105 и 120 минут). Собранные образцы перфузата переносили в пробирки Эппендорфа объемом 2 мл и центрифугировали при 5000 об / мин в течение 15 мин. Супернатант от обработанных образцов общим объемом 200 мкл переносили и разбавляли для анализа с помощью UPLC-MS / MS в тот же день.В конце соответствующие сегменты кишечника были рассечены соответственно и записаны их длина (L) и периметр (а).

В модели перфузии кишечника крысы за один проход in situ , модель P eff , которая представляет собой эффективный коэффициент проницаемости (см / с), была рассчитана с использованием следующего уравнения.

Peff = −Q × In (Cout / Cin) 2πRL.

K a , которая представляет собой константу скорости поглощения, была рассчитана с использованием следующего уравнения:

Ka = Q (Cin − Cout) Cin × πR2L × 100%,

, где Q — расход при 0.2 мл / мин, C out — концентрация лекарственного средства в просвете кишечника, собранная после перфузии в момент времени t, C в — начальная концентрация перфузируемого лекарственного средства перед перфузией, а R и L (см ) — радиус и длина кишечного сегмента соответственно.

2.9 Фармакокинетический анализ

Фармакокинетические параметры SOR у крыс оценивали и рассчитывали в некомпартментной модели Phoenix WinNonlin (версия 8.1, программное обеспечение SCI, Statistical Consulting, Inc., Апекс, Северная Каролина, США). Максимальная концентрация (C max ) и время достижения C max (T max ) наблюдались и получали из экспериментальных данных. Метод линейных трапеций был принят для расчета площади под кривой до последней измеряемой концентрации (AUC 0 – t ). Период полувыведения (t 1/2 ) оценивался по константам выведения, а клиренс (CL) оценивался как доза / AUC 0-inf .

2.10 Статистический анализ

SPSS 11.5 (LEAD Technologies Inc.) использовался для статистической оценки. Статистическая значимость различий средних значений в нескольких группах была проанализирована с использованием однофакторного дисперсионного анализа с последующим апостериорным критерием Тьюки, и критерий Стьюдента t был использован для двух групповых сравнений. Считается статистически значимым, когда значения p меньше 0,05 ( p <0,05).

3 Результаты

3.3.1.1 Влияние байкалина на фармакокинетику сорафениба у крыс

3.1.1 Влияние однократной дозы байкалина на фармакокинетику сорафениба у крыс

Кривые зависимости средней концентрации в плазме от времени после перорального введения SOR (50 мг / кг , ig ) для однократной дозы и при комбинированном дозировании BG (160 мг / кг, ig ) были продемонстрированы на рисунке 1. PK-параметры были оценены и сведены в таблицу 1. Наблюдалась значительная разница в воздействии SOR. между самцами крыс и самками крыс, а воздействие SOR у самок крыс было намного выше, чем у самцов крыс.

РИСУНОК 1 . Профили средней концентрации в плазме SOR во времени у самцов (A) и самок (B) крыс после перорального введения SOR (50 мг / кг, ig ) с однократной дозой BG (160 мг / кг, иг ​​). Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение. Для каждой точки данных использовали шесть крыс как в контрольной группе, так и в группе лечения BG ( n = 6).

ТАБЛИЦА 1 . Фармакокинетические параметры сорафениба у самцов и самок крыс после перорального приема одного SOR (50 мг / кг) и сопутствующего лечения с или без BG (160 мг / кг, i.грамм. ) ( n = 6, каждый).

Результаты показали, что однократная доза BG значительно увеличивала C max , AUC 0-t и AUC 0-∞ SOR у самцов и самок крыс и значительно снижала скорость перорального клиренса SOR. У самок крыс C max , AUC 0 – t и AUC 0 – ∞ SOR в сочетании с BG были в 1,85, 1,68 и 1,68 раза соответственно выше, чем у одного SOR. Для самцов крыс, по сравнению с крысами, которым вводили только SOR, совместное введение BG значительно увеличивало C max , AUC 0 – t и AUC 0 – ∞ на 1.В 68, 1,73 и 1,70 раза соответственно и снизил CL на 49%. Между группами не наблюдалось значительной разницы t 1/2 .

3.1.2 Влияние многократных доз байкалина на фармакокинетику сорафениба у крыс

Кривые зависимости средней концентрации в плазме от времени для SOR в контрольной группе и группах многократных доз (160 мг / кг, 7 дней, ig ) показаны на рисунке 2. Основные фармакокинетические параметры SOR представлены в таблице 2. C max и AUC SOR у самок крыс были значительно выше, чем у самцов крыс ( p <0.05).

РИСУНОК 2 . Средняя концентрация в плазме — временные профили SOR у самцов (A) и самок (B) крыс после перорального введения SOR (50 мг / кг, ig ) вместе с несколькими дозами BG (160 мг / кг, ). ig ) в течение семи дней подряд. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение. Для каждой точки данных использовали шесть крыс как в контрольной группе, так и в группе лечения BG ( n = 6).

ТАБЛИЦА 2 . Фармакокинетические параметры сорафениба у самцов и самок крыс после перорального приема одного SOR (50 мг / кг) и сопутствующего лечения с или без BG (160 мг / кг, i.грамм. ) в течение 7 дней подряд ( n = 6, каждый).

Как показано в Таблице 2, у самок крыс, по сравнению с контрольной группой, совместное введение BG в дозе 160 мг / кг вызывало заметное увеличение AUC 0 – ∞ с 15,15 ± 1,57 до 18,83 ± 2,10 ч мкг / мл. и значительное увеличение AUC 0 – t с 14,77 ± 1,39 до 18,43 ± 1,96 ч мкг / мл, а также значительное увеличение C max с 0,77 ± 0,11 до 1,21 ± 0,08 мкг / мл и значительное снижение CL. / Ж из 3.От 33 ± 0,34 до 2,68 ± 0,30 л / ч / кг соответственно ( p <0,01). Как показано в таблице 2, у самцов крыс BG значительно увеличивал SOR C max , AUC 0-t и AUC 0-∞ в 2,02, 1,65 и 1,66 раза соответственно ( p <0,01). Когда BG вводили вместе с 160 мг / кг SOR, CL / F снижался в 1,82 раза ( p <0,05). BG не влияет на t 1/2 SOR как у самок, так и у самцов крыс.

3.2 Активность метаболизма CYP3A и сорафениба в микросомах печени крыс

Образование 1-OH MDZ (метаболит MDZ) определяли в контрольной и множественных дозах в группах BG для определения активности CYP3A.На рисунке 3 изображена активность CYP3A в RLM в контрольной группе и группе BG. Соответствующие ферментативные кинетические параметры описаны в таблице 3. Самцы крыс показали гораздо более высокие значения V max и K m по сравнению с самками крыс, что соответствует фармакокинетическим исследованиям. Однако не наблюдалось значительной разницы в активности CYP3A-опосредованного гидроксилирования MDZ между группой BG (160 мг / кг, 7 дней) и контрольной группой.

РИСУНОК 3 . Кинетика образования 1-ОН МДЗ в микросомах печени крыс самок (A) и самцов (B) . Данные представляют собой средние значения ± стандартное отклонение шести независимых экспериментов при повторных определениях.

ТАБЛИЦА 3 . Влияние многократных доз BG (160 мг / кг, , например, ) в течение последовательных 7 дней на активность гидроксилирования MDZ в микросомах печени крыс ( n = 6).

CYP3A не был единственным ферментом метаболизма SOR.Мы дополнительно исследовали активность метаболизма SOR в RLM. Активность метаболизма SOR в RLM проиллюстрирована на рисунке 4, а кинетические параметры описаны в таблице 4. Метаболизм SOR у самцов крыс был намного выше, чем у самок крыс. Подобно метаболизму MDZ, не было значительных различий K m , V max и CL int между контролем и несколькими дозами группы BG.

РИСУНОК 4 . Кинетика образования N-оксида сорафениба в микросомах печени женщин (A) и мужчин (B) . Данные представляют собой средние значения ± стандартное отклонение шести независимых экспериментов при повторных определениях.

ТАБЛИЦА 4 . Влияние многократных доз BG (160 мг / кг, i.g. ) в течение последовательных 7 дней на активность N-оксида сорафениба в микросомах печени крыс ( n = 6).

3.3 Влияние байкалина на метаболизм сорафениба в микросомах печени человека

Ингибирующие эффекты BG на метаболизм SOR были исследованы на HLM.На рисунке 5A K m , V max и CL int SOR в HLM составляли 5,66 мкМ, 205,2 мкмоль / мин / мг белка и 36,25 мкл / мин / мг белка в отсутствие BG. Анализы ингибирования показали, что IC 50 , по оценкам, превышает 100 мкМ. Было высказано предположение, что BG не оказывает очевидного ингибирующего действия на SOR в HLM (рис. 5B).

РИСУНОК 5 . Кинетика образования N-оксида сорафениба в объединенных микросомах печени человека (A) и влияние BG на метаболическую активность SOR в объединенных HLM (B) .Данные представляют собой средние значения ± стандартное отклонение трех независимых экспериментов при повторных определениях.

3.4 Влияние байкалина на абсорбцию сорафениба

in situ Однопроходный Модель перфузии кишечника крысы

Влияние BG на P eff и K SOR составляет показано на рисунке 6. P eff составляли 4,07 ± 0,28, 10,23 ± 0,99, 7,97 ± 0,88 и 4,89 ± 0,21 см / с (10 -4 ) в контроле, ГК (2 мкМ) , BG (5 мкМ) и BG (10 мкМ).И SOR имел значения Ka 5,10 ± 0,03, 11,78 ± 0,07, 8,28 ± 0,06 и 7,11 ± 0,03 мин -1 (10 -2 ) в разных группах. По сравнению с контрольной группой, SOR P eff увеличился в 2,51, 1,96 и 1,20 раза, а K a SOR увеличился в 2,31, 1,62 и 1,39 раза в кишечнике. Значения SOR P eff и K a увеличиваются при одновременном введении с BG.Результаты показали, что BG может значительно увеличить P eff и K SOR в модели однократной перфузии кишечника крысы in situ . Результаты показали, что BG может увеличивать скорость абсорбции SOR in situ на модели однократной перфузии кишечника крыс. Результаты также показали, что BG может усиливать кишечную абсорбцию SOR у крыс.

РИСУНОК 6 . P eff (A) и K a (B) SOR in situ эксперименты с однопроходной перфузией кишечника крыс.Данные представляют собой средние значения ± стандартное отклонение трех независимых экспериментов при повторных определениях. Различия достоверно по сравнению с контролем: * p <0,05, ** p <0,01.

4 Обсуждение

Обычная традиционная химиотерапия у пациентов с ГЦК, которая часто требует полипрагмазии, включая альтернативные лекарства и травы, в значительной степени увеличивает риск DDI (Yeung et al., 2018). Поскольку BG и многие составные препараты, включая активный ингредиент BG, широко используются в адъювантной терапии гепатита и обладают противовоспалительным и противовирусным действием, многим пациентам с HCC все чаще назначали BG, поскольку они часто сопровождались хроническим гепатитом различной степени. , вирусная инфекция и цирроз печени (Dinda et al., 2017; Hu et al., 2021). По этим причинам во многих случаях BG и SOR можно и нужно использовать одновременно. Было проведено большое количество продольных исследований, которые показали, что фенитоин, фенобарбитал и рифампицин могут изменять фармакокинетические / фармакодинамические профили SOR посредством индукции CYP3A4 (Fogli et al., 2020). И окончательно показано, что SOR демонстрирует фармакокинетические взаимодействия с иринотеканом, доцетакселом и т. Д. Для клинической практики (Awada et al., 2012; Fogli et al., 2020; Meany et al., 2021). Принимая во внимание все опубликованные на данный момент статьи, недостаточно исследований, демонстрирующих DDI и точный механизм между BG и SOR у крыс. Таким образом, это исследование было направлено на то, чтобы впервые продемонстрировать совместное введение с BG для однократных и многократных доз крысам фармакокинетики SOR и потенциального механизма.

В клинике пациенты получали пероральную суточную дозу SOR 400-800 мг для лечения ГЦК и совместно с ГК в дозе 500-1500 мг в день.В соответствии с площадью поверхности тела (BSA) доза, принятая в этом исследовании для SOR, составляла 50 мг / кг, а BG — 160 мг / кг для крыс (Blanchard and Smoliga, 2015). Всем экспериментальным животным вводили дозу, равную клинической эквивалентной дозе у пациентов с ГЦК. Максимальные уровни концентрации в плазме (C max ) SOR у крыс составляли приблизительно 2,82-6,67 ч после перорального приема SOR (50 мг / кг) для однократной дозы. T 1/2 было приблизительно 6,83–14.12 ч с постепенным уменьшением. Фармакокинетические свойства SOR у крыс в наших настоящих результатах, похоже, согласуются с другими исследованиями (Paul et al., 2019; Karbownik et al., 2020). Кроме того, в этих данных интересно то, что фармакокинетические профили SOR продемонстрировали заметные гендерные различия. Клиренс SOR был намного медленнее у самок крыс, чем у самцов, что способствовало заметно более высокому C max и AUC s у самок крыс.Эти результаты помогут оптимизировать дозу для клинических условий.

Совместное введение с BG (160 мг / кг, , например, ) в виде однократных и многократных доз увеличивало экспозицию SOR в плазме крови самок и самцов крыс. Увеличение C max и AUC s и снижение CL / F SOR наблюдали у крыс при совместном введении с BG. Поэтому предположительно предполагается, что BG ингибирует метаболизм SOR и / или увеличивает абсорбцию SOR. Наши предыдущие результаты показали, что внутривенная инъекция BG в течение 7 дней подряд в дозе 0.90 г / кг увеличивали AUC 0– ∞ мидазолама у крыс, а C max и AUC декстрометорфана увеличивались на 50 и 16% у крыс после BG (0,90 г / кг, в / в , 12 дней) (Tian et al., 2013a; Tian et al., 2013b). Опосредованным механизмом может быть несколько доз BG-ингибированного CYP3A неконкурентным образом, а значение K i составляло 60,8 мкМ. Кроме того, наши недавние результаты показали, что пероральная биодоступность CsA заметно снижается при одновременном приеме BG перорально (80 мг / кг) в течение последовательных 7 дней, и механизм, который раскрывает это взаимодействие, может заключаться в индукции BG опосредованной P-GP абсорбции CsA. в кишечнике (Tian et al., 2019). Экспрессия CYP3A не показала значительных изменений при пероральном приеме многократных доз обработанной BG печени по сравнению с контрольной группой в наших недавних исследованиях (Tian et al., 2019). Предполагается, что разные субстраты CYP3A проявляли разную специфичность, учитывая, что BG конкурентно вытеснял белки плазмы нифедипина, чтобы уменьшить его воздействие на крыс (Cheng et al., 2014).

Можно предположить, что BG ингибирует метаболизм SOR, вызывая повышенное воздействие SOR у крыс при совместном введении с BG.Последние данные свидетельствуют о том, что SOR подвергается метаболизму CYP3A4 в печени; Предполагается, что этому взаимодействию способствовало ингибирование CYP3A с помощью BG. Чтобы подтвердить это предположение, мы оценили активность CYP3A в RLM с несколькими дозами BG. Активность CYP3A измеряли по клиренсу MDZ (субстрат CYP3A). Результаты показали, что лечение ГК (160 мг / кг, ig , 7 дней) не оказывает значительного влияния на K m , V max и CL int 1-ОН МДЗ.Эти результаты продемонстрировали, что BG не оказывает очевидного влияния на CYP3A у крыс. Настоящие результаты согласуются с данными Yue Li et al. которые сообщили, что не наблюдали значительных различий в активности CYP3A при обработке BG в клетках LS174T (Li et al., 2010). Однако появилась литература, предлагающая противоречивые данные о лечении BG в течение 24 и 36 часов, индуцирующем экспрессию CYP3A, и инкубации BG в течение 48 часов, ингибирующей экспрессию CYP3A в клетках печени Chang (Fan et al., 2009). Этот довольно противоречивый результат может быть связан с разными материалами эксперимента. Помимо CYP3A, метаболизм SOR путем конъюгации с глюкуронидом в основном опосредуется UGT1A9 (Gong et al., 2017). Далее мы оценили метаболизм SOR в RLM. Точно так же не было значительных различий между K m , V max и CL int N-оксида сорафениба в группе, получавшей BG, по сравнению с те из контрольной группы в RLM.

Эти результаты продемонстрировали, что BG может не влиять на метаболизм SOR в печени у крыс. Наш предыдущий вывод о том, что BG неконкурентно ингибирует CYP3A, несовместим с нашими настоящими результатами. Разумным объяснением для решения этой проблемы может быть заметно более низкая доза ГК, принятая в настоящем исследовании, и распределение ГК в печени не может превышать константу ингибирования (значение K i ) (Tian et al., 2013a; Tian et al., 2013b). Кроме того, мы также исследовали лечение BG для различных концентраций метаболизма SOR в HLM, и результаты, казалось бы, позволяют предположить, что IC 50 , по оценкам, превышает 100 мкМ.Было высказано предположение, что BG не оказывает очевидного ингибирующего действия на метаболизм SOR в HLM. В соответствии с настоящими результатами, наше недавнее исследование показало, что на экспрессию CYP3A не влияло лечение глюкокортикостероидами при приеме нескольких пероральных доз (Tian et al., 2019). Как упоминалось ранее, ингибирование метаболизма не может быть основной причиной повышенного воздействия SOR на крыс после многократных доз BG.

Помимо метаболизма, абсорбция препарата также связана с пероральной биодоступностью (Xue et al., 2019). Наша гипотеза о пероральной биодоступности увеличения SOR у крыс при совместном введении с BG в значительной степени основана на усилении абсорбции, поскольку t 1/2 SOR у крыс не наблюдалось без значительных изменений. Таким образом, можно предположить, что BG индуцировал абсорбцию SOR в кишечнике у крыс. Профили перорального всасывания SOR у крыс можно оценить на различных моделях in vitro, и in situ , таких как модель монослоя клеток Caco-2, модель вывернутого кишечного мешка, модель перфузии кишечника и модель перфузии кишечника за один проход у крыс. (Alqahtani et al., 2013). Считается, что модель однопроходной кишечной перфузии in situ является лучшей моделью среди этих моделей, принятых для ее полного кровоснабжения и экспрессии ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, и транспортеров. Поэтому мы исследовали профили абсорбции SOR с / без обработки BG в модели перфузии кишечника крысы in situ за один проход . Лекарства P eff и K и являются ключевыми биофармацевтическими переменными для определения скорости и степени кишечной абсорбции (Yim et al., 2020). В настоящем исследовании коперфузия SOR с BG продемонстрировала значительно более высокие значения P eff и K a в кишечнике в исследованном диапазоне концентраций. Результаты показали, что BG может увеличивать скорость всасывания SOR в кишечнике. Кишечная абсорбция SOR, вызванная BG, может быть причиной повышенного воздействия SOR у крыс. Таким образом, мы предположили, что различия в абсорбции кишечника в разных группах могут быть вызваны различной активностью транспортеров, опосредованной BG.

Кишечные переносчики, включая суперсемейства АТФ-связывающих кассет (ABC) переносчиков оттока и суперсемейства переносчиков растворенных веществ (SLC) клеточных переносчиков притока и оттока, играют жизненно важную роль в абсорбции SOR (Edginton et al., 2016 ; Wang et al., 2016). В литературе указано, что SOR является субстратом для полипептида, переносящего органический анион (OATP) и переносчика органических катионов-1 (OCT1) (Zimmerman et al., 2013; Grimm et al., 2016). SOR также продемонстрировал умеренное сродство к P-гликопротеину (P-gp) и белку устойчивости к раку груди (BCRP) (Agarwal and Elmquist, 2012).Наши недавние результаты продемонстрировали, что экспрессия P-gp заметно увеличилась в кишечнике крыс при пероральном лечении BG в дозе 80 мг / кг в течение 7 дней подряд (Tian et al., 2019). Таким образом, индукция P-gp несколькими дозами BG может объяснять возрастающую степень AUC SOR у крыс, которая была ниже в группе с несколькими дозами BG, чем в группе с однократной дозой BG. Chung-Ping Yu et al. продемонстрировали, что радикс Scutellariae (который содержит большое количество флавоноидов, таких как байкалин) может ингибировать BCRP- и MRP2-опосредованный отток транспорт в клетках MDCKII-BCRP (Yu et al., 2016). И Бернадетт Калапош-Ковач и др. указал, что BG ингибирует BCRP-опосредованный транспорт с IC 50 3,41 ± 1,83 мкМ в клетках млекопитающих (Kalapos-Kovacs et al., 2015). Было предпринято несколько попыток доказать, что BG заметно ингибирует активность OATs и значительно снижает приток субстратов OAT (Xu et al., 2013). Ряд исследователей стремились определить, что пероральный прием BG быстро превращается в байкалин (B) в кишечной микрофлоре, а B преимущественно метаболизируется в BG в печени (Baradaran Rahimi et al., 2021; Hu et al., 2021). Peng Xu et al. сообщалось, что B может значительно изменить фармакокинетические и фармакодинамические профили силибина путем ингибирования BCRP и MRP2 (Xu et al., 2018). И Тацуя Кавасаки и др. сообщили, что B ингибирует OATP2B1, особенно в OATP2B1-сверхэкспрессированных клетках HEK293 (Kawasaki et al., 2020). Мы предположили, что BG и B, которые существуют в кишечнике, в основном модулируют активность и экспрессию транспортеров и повышают пероральную биодоступность SOR у крыс.

В обзоре литературы это первое исследование, в котором проводится систематический анализ фармакокинетических лекарственных взаимодействий между BG и SOR у крыс.В текущем исследовании наш результат подтвердил, что совместное введение с BG (160 мг / кг, , например, , 7 дней) значительно увеличило пероральную биодоступность SOR у крыс, и механизмом может быть BG, индуцированный абсорбцией SOR в кишечнике. Эти исследования взаимодействия должны быть оценены в будущем на здоровых добровольцах и пациентах с ГЦК на предмет значительных различий между видами в отношении абсорбции и метаболизма SOR. Поскольку совместное введение BG и SOR безопасно, хорошо переносится крысами, и оба агента подавляют HCC, значительный потенциал того, что BG усиливает фармакодинамические эффекты SOR для лечения HCC (Wang et al., 2018; Ke et al., 2019; Singh et al., 2021). Тем не менее, следует оплачивать лечение с одновременным назначением BG и SOR, поскольку усиление побочных эффектов также может все больше признаваться серьезной проблемой. Потребуются дальнейшие исследования, учитывающие эти переменные. Недавние разработки в области физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования (PBPK) привели к возобновлению интереса к прогнозированию и потенциальным DDI у людей для определения клинического значения (Sager et al., 2015; Таскар и др., 2020). В нашем последующем исследовании модель PBPK будет основана на основных физико-химических данных для прогнозирования фармакокинетического поведения SOR в сочетании с BG у пациентов с HCC.

В заключение, пероральное одновременное введение SOR с BG (160 мг / кг) для однократных и многократных доз значительно увеличивало пероральную биодоступность SOR у крыс. Кишечная абсорбция SOR была значительно увеличена при лечении BG у крыс в модели однопроходной кишечной перфузии in situ .Лучшее понимание потенциальных DDI между BG и SOR у крыс может дать рекомендации по корректировке дозировки и рациональной комбинированной лекарственной терапии для клинического применения. Тем не менее, DDI у крыс нуждаются в дальнейшем подтверждении клиническими испытаниями на людях и пациентах, включая клиническую оценку ответа на лечение.

Заявление о доступности данных

Исходные материалы, представленные в исследовании, включены в статью / дополнительный материал; дальнейшие запросы можно направить автору-корреспонденту.

Заявление об этике

Исследование на животных было рассмотрено и одобрено Комитетом по этике животных Первой дочерней больницы Чжэнчжоуского университета.

Вклад авторов

JW выполнил большую часть экспериментов, рассчитал параметры ПК и написал рукопись. RL и JZ разработали аналитический метод. DY и XW провели эксперименты и собрали данные. RL и SL предоставили статистический анализ. XT разработал проект и руководил им, разработал и контролировал эксперименты, а также просмотрел окончательный вариант рукописи.Все авторы получили окончательное одобрение представленных и опубликованных версий.

Финансирование

Это исследование финансировалось за счет грантов Национального фонда естественных наук Китая (№ 31870809), Научно-технического проекта провинции Хэнань (№ 172102310145), Крупной программы совместного строительства провинции и министерства. Фонда медицинской науки и техники провинции Хэнань (№ SBGJ202001007), Крупный национальный проект Китая в области науки и технологий (№2020ZX009) и Молодежный инновационный фонд Первой дочерней больницы Чжэнчжоуского университета (№ YNQN2017202).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Примечание издателя

Все утверждения, выраженные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно отражают интересы их дочерних организаций или издателей, редакторов и рецензентов.Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или заявление, которое может быть сделано его производителем, не подлежат гарантии или одобрению со стороны издателя.

Сокращения

ANOVA, дисперсионный анализ; AUC — площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени; БГ, байкалин; CE — энергия столкновения; CL z , клиренс; C max , пиковая концентрация в плазме; CXP, потенциал выхода из коллизионной ячейки; CYP 3A4, цитохром P450 3A4; DDI, лекарственные взаимодействия; DP, потенциал декластеризации; ВП, входной потенциал; ESI, ионизация электрораспылением; FDA, U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов; ГЦК, гепатоцеллюлярная карцинома; IS, внутренний стандарт; K app , кажущаяся константа скорости поглощения; LC-MS / MS, жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией; LLOQ, нижний предел количественного определения; MRM, мониторинг множественных реакций; P eff , эффективный коэффициент проницаемости; P-gp, p-гликопротеин; ПК, фармакокинетика; RSD, относительное стандартное отклонение; СОР, сорафениб; t 1/2 , период полувыведения; UGT1A9, уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза 1A9; V z , объем распределения.

Ссылки

Agarwal, S., and Elmquist, W. F. (2012). Понимание взаимодействия P-гликопротеина (ABCB1) и белка устойчивости к раку молочной железы (ABCG2) на гематоэнцефалическом барьере: тематическое исследование, посвященное изучению клиренса оттока сорафениба. Мол. Pharm. 9 (3), 678–684. doi: 10.1021 / mp200465c

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Allard, M., Khoudour, N., Rousseau, B., Joly, C., Costentin, C., Blanchet, B., et al. (2017). Одновременный анализ регорафениба и сорафениба и трех их метаболитов в плазме человека с помощью LC-MS / MS. J. Pharm. Биомед. Анальный. 142, 42–48. doi: 10.1016 / j.jpba.2017.04.053

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Alqahtani, S., Mohamed, L.A., and Kaddoumi, A. (2013). Экспериментальные модели для прогнозирования абсорбции и метаболизма лекарств. Мнение эксперта. Drug Metab. Toxicol. 9 (10), 1241–1254. doi: 10.1517 / 17425255.2013.802772

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Awada, A., Hendlisz, A., Christensen, O., Lathia, C.D., Bartholomeus, S., Lebrun, F., et al. (2012). Испытание фазы I для изучения безопасности, фармакокинетики и эффективности сорафениба в сочетании с доцетакселом у пациентов с тяжелыми рефрактерными солидными опухолями. Eur. J. Cancer 48 (4), 465–474. doi: 10.1016 / j.ejca.2011.12.026

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bae, S., D’Cunha, R., Shao, J., and An, G. (2018). Влияние 5,7-диметоксифлавона на Bcrp1-опосредованный транспорт сорафениба In vitro и In vivo у мышей. Eur. J. Pharm. Sci. 117, 27–34. doi: 10.1016 / j.ejps.2018.02.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Барадаран Рахими, В., Аскари, В. Р., Хоссейнзаде, Х. (2021 г.). Многообещающее влияние Scutellaria Baicalensis и двух его активных компонентов, байкалина и байкалеина, на метаболический синдром: обзор. Phytotherapy Res. 35, 3558–3574. doi: 10.1002 / ptr.7046

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Blanchard, O.Л., Смолига Дж. М. (2015). Перевод дозировок из животных моделей в клинические испытания на людях — пересмотр масштабирования площади поверхности тела. FASEB J. 29 (5), 1629–1634. doi: 10.1096 / fj.14-269043

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бонифаций П. К. и Элизабет Ф. И. (2019). Флавоны как привилегированный каркас в открытии лекарств: текущие разработки. Curr. Орг. Synth. 16 (7), 968–1001. doi: 10.2174 / 15701794166661

125730

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бернс, К., Наир, П. К., Роуленд, А., Маккензи, П. И., Найтс, К. М., и Майнерс, Дж. О. (2015). Неспецифическое связывание ингибиторов тирозинкиназы с микросомами печени человека. Drug Metab. Dispos 43 (12), 1934–1937 гг. doi: 10.1124 / dmd.115.065292

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Cheng, Z. Y., Tian, ​​X., Gao, J., Li, H. M., Jia, L. J., and Qiao, H. L. (2014). Вклад байкалина в смещение связывания белков плазмы и ингибирование активности CYP3A в фармакокинетические изменения нифедипина у крыс In vivo и In vitro . PLoS One 9 (1), e87234. doi: 10.1371 / journal.pone.0087234

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Динда, Б., Динда, С., ДасШарма, С., Баник, Р., Чакраборти, А., и Динда, М. (2017). Лечебные возможности байкалина и его агликона, байкалеина против воспалительных заболеваний. Eur. J. Med. Chem. 131, 68–80. doi: 10.1016 / j.ejmech.2017.03.004

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эдгинтон, А.Н., Циммерман, Э.И., Васильева А., Бейкер С. Д., Панетта Дж. К. (2016). Метаболизм, транспорт и энтерогепатическая рециркуляция сорафениба: моделирование на основе физиологии и моделирование на мышах. Рак химиотерапия. Pharmacol. 77 (5), 1039–1052. doi: 10.1007 / s00280-016-3018-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fan, L., Xie, H., Li, Z., Hu, D., Guo, D., and Wang, G. (2009). Влияние байкалина на экспрессию CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19 в клетках печени Chang. Китай Дж.Мод. Med. 19 (23), 3546–3550.

Google Scholar

Fan, L., Zhang, W., Guo, D., Tan, Z. R., Xu, P., Li, Q., et al. (2008). Влияние фитотерапии байкалина на фармакокинетику розувастатина, субстрата органического анион-транспортирующего полипептида 1B1. Clin. Pharmacol. Ther. 83 (3), 471–476. doi: 10.1038 / sj.clpt.6100318

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фарзаи, М. Х., Бахрамсолтани, Р., и Рахими, Р. (2016).Фитохимические вещества в качестве дополнения к обычным противоопухолевым препаратам. Curr. Pharm. Des. 22 (27), 4201–4218. doi: 10.2174 / 1381612822666160601100823

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fogli, S., Porta, C., Del Re, M., Crucitta, S., Gianfilippo, G., Danesi, R., et al. (2020). Оптимизация лечения почечно-клеточного рака с помощью VEGFR-TKI: сравнение клинической фармакологии и лекарственного взаимодействия антиангиогенных препаратов. Лечение рака.Ред. 84, 101966. doi: 10.1016 / j.ctrv.2020.101966

PubMed Abstract | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gao, N., Qi, B., Liu, F. J., Fang, Y., Zhou, J., Jia, L.J., et al. (2014). Ингибирование байкалина на метаболизм фенацетина, зонда CYP1A2, в микросомах печени человека и у крыс. PLoS One 9 (2), e89752. doi: 10.1371 / journal.pone.0089752

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гао, Н., Цзоу, Д., и Цяо, Х.Л. (2013). Зависимое от концентрации ингибирующее действие байкалина на связывание с белками плазмы и метаболизм хлорзоксазона, субстрата зонда CYP2E1, у крыс In Vitro и In Vivo . PLoS One 8 (1), e53038. doi: 10.1371 / journal.pone.0053038

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гонг Л., Джакомини М. М., Джакомини К., Мейтленд М. Л., Альтман Р. Б. и Кляйн Т. Е. (2017). PharmGKB Summary: Sorafenib Pathways. Pharmacogenet Genomics 27 (6), 240–246. doi: 10.1097 / FPC.0000000000000279

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Grimm, D., Lieb, J., Weyer, V., Vollmar, J., Darstein, F., Lautem, A., et al. (2016). Экспрессия мРНК органического транспортера катионов 1 (OCT1) при гепатоцеллюлярной карциноме как биомаркер для лечения сорафенибом. BMC Cancer 16, 94. doi: 10.1186 / s12885-016-2150-3

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hu, Q., Zhang, W., Wu, Z., Tian, ​​X., Xiang, J., Li, L., et al. (2021 г.). Байкалин и система печень-кишечник: фармакологические основы, объясняющие его терапевтические эффекты. Pharmacol. Res. 165, 105444. doi: 10.1016 / j.phrs.2021.105444

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Huang, T., Liu, Y., and Zhang, C. (2019). Фармакокинетика и повышение биодоступности байкалина: обзор. Eur. J. Drug Metab. Фармакокинет. 44 (2), 159–168. doi: 10.1007 / s13318-018-0509-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Iacuzzi, V., Zanchetta, M., Gagno, S., Poetto, A. S., Orleni, M., Marangon, E., et al. (2020). Метод LC-MS / MS для терапевтического лекарственного мониторинга сорафениба, регорафениба и их активных метаболитов у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. J. Pharm. Биомед. Анальный. 187, 113358. doi: 10.1016 / j.jpba.2020.113358

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kalapos-Kovács, B., Juhász, V., Temesszentandrási-Ambrus, C., Magda, B., Szabó, P. T., Antal, I., et al. (2018). Байкалин является субстратом OATP2B1 и OATP1B3. Phytother Res. 32 (8), 1647–1650. doi: 10.1002 / ptr.6095

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Калапош-Ковач, Б., Магда, Б., Яни, М., Фекете, З., Сабо, П. Т., Антал, И. и др. (2015). Множественные переносчики ABC оттока байкалина. Phytother Res. 29 (12), 1987–1990. doi: 10.1002 / ptr.5477

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Karbownik, A., Szkutnik-Fiedler, D., Czyrski, A., Kostewicz, N., Kaczmarska, P., Bekier, M., et al. (2020). Фармакокинетическое взаимодействие между сорафенибом и аторвастатином, а также сорафенибом и метформином у крыс. Фармацевтика 12 (7), 600. doi: 10.3390 / фармацевтика12070600

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кавасаки, Т., Сиодзаки, Ю., Номура, Н., Кавай, К., Увай, Ю., и Набекура, Т. (2020). Исследование флуоресцентных субстратов и субстрат-зависимых взаимодействий переносчика лекарств органического анионного полипептида 2B1 (OATP2B1). Pharm. Res. 37 (6), 115. doi: 10.1007 / s11095-020-02831-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ke, M., Zhang, Z., Xu, B., Zhao, S., Ding, Y., Wu, X., et al. (2019). Байкалеин и байкалин способствуют противоопухолевому иммунитету, подавляя экспрессию PD-L1 в клетках гепатоцеллюлярной карциномы. Внутр. Иммунофармакол 75, 105824. doi: 10.1016 / j.intimp.2019.105824

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Li, Y., Ван, Q., Яо, X., и Ли, Y. (2010). Индукция экспрессии генов CYP3A4 и MDR1 байкалином, байкалеином, хлорогеновой кислотой и гинсенозидом Rf посредством конститутивных рецепторов андростана и рецепторов прегнана X. Eur. J. Pharmacol. 640 (1-3), 46–54. doi: 10.1016 / j.ejphar.2010.05.017

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли-Вебер, М. (2009). Новые терапевтические аспекты флавонов: противораковые свойства Scutellaria и его основные активные компоненты вогонин, байкалеин и байкалин. Лечение рака. Ред. 35 (1), 57–68. doi: 10.1016 / j.ctrv.2008.09.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Meany, H.J., Widemann, B.C., Hinds, P. S., Bagatell, R., Shusterman, S., Stern, E., et al. (2021 г.). Исследование фазы 1 сорафениба и иринотекана у педиатрических пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями. Pediatr. Рак крови 68, e29282. doi: 10.1002 / pbc.29282

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пан, Л., Wang, W., Shi, F., Zhou, J., Zhang, M., Zhu, H., et al. (2013). Исследовательская фармакокинетика генипозида в модели церебральной ишемии у крыс, перорально вводимой с байкалином и / или берберином или без них. Evid. На основе дополнения. Alternat Med. 2013, 349531. doi: 10.1155 / 2013/349531

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Park, J. H., Baek, M. J., Lee, J. Y., Kim, K. T., Cho, H. J., and Kim, D. D. (2020). Приготовление и характеристика микропреципитированного порошка, содержащего сорафениб, для повышения пероральной биодоступности. Внутр. J. Pharm. 589, 119836. doi: 10.1016 / j.ijpharm.2020.119836

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Пол, Д., Чандракала, П., Сурендран, С., Битла, П., и Сатишкумар, Н. (2019). Исследование фармакокинетического взаимодействия новой комбинации пальбоциклиба и сорафениба для лечения гепатоцеллюлярной карциномы у крыс SD. J. Chromatogr. B Analyt Technol. Биомед. Life Sci. 1108, 25–31. doi: 10.1016 / j.jchromb.2019.01.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Raoul, J.L., Adhoute, X., Penaranda, G., Perrier, H., Castellani, P., Oules, V., et al. (2019). Сорафениб: опыт и лучшая борьба с побочными эффектами улучшает общую выживаемость пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой: ретроспективный анализ в реальной жизни. Рак печени 8 (6), 457–467. doi: 10.1159 / 000497161

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Родербург, К., Оздирик, Б., Ври, А., Демир, М., и Таке, Ф. (2020). Системное лечение гепатоцеллюлярной карциномы: от сорафениба до комбинированной терапии. Hepat. Онкол. 7 (2), HEP20. doi: 10.2217 / hep-2020-0004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Roos, C., Dahlgren, D., Sjögren, E., Tannergren, C., Abrahamsson, B., and Lennernäs, H. (2017). Региональная кишечная проницаемость у крыс: сравнение методов. Мол. Pharm. 14 (12), 4252–4261. doi: 10.1021 / acs.molpharmaceut.7b00279

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sager, J. E., Yu, J., Ragueneau-Majlessi, I., и Изохерранен, Н. (2015). Физиологически обоснованные фармакокинетические (PBPK) подходы к моделированию и симуляции: систематический обзор опубликованных моделей, приложений и проверки моделей. Drug Metab. Dispos 43 (11), 1823–1837. doi: 10.1124 / dmd.115.065920

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Saidak, Z., Giacobbi, A. S., Louandre, C., Sauzay, C., Mammeri, Y., and Galmiche, A. (2017). Математическое моделирование раскрывает важную роль клеточных фосфатаз в ингибировании передачи сигналов RAF-MEK-ERK сорафенибом в клетках гепатоцеллюлярной карциномы. Cancer Lett. 392, 1–8. doi: 10.1016 / j.canlet.2017.01.038

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R.L., Laversanne, M., Soerjomataram, I., Jemal, A., et al. (2021 г.). Глобальная статистика рака 2020: GLOBOCAN оценки заболеваемости и смертности по всему миру для 36 видов рака в 185 странах. CA A. Cancer J. Clin. 71, 209–249. doi: 10.3322 / caac.21660

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tang, W., Chen, Z., Zhang, W., Cheng, Y., Zhang, B., Wu, F., et al. (2020). Механизмы устойчивости к сорафенибу при гепатоцеллюлярной карциноме: теоретические основы и терапевтические аспекты. Сигнал. Transduct Target. Ther. 5 (1), 87. doi: 10.1038 / s41392-020-0187-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Таскар, К.С., Пилла Редди, В., Берт, Х., Посада, М.М., Варма, М., Чжэн, М. и др. (2020). Физиологические фармакокинетические модели для оценки межлекарственных взаимодействий, опосредованных переносчиками мембран: текущие возможности, тематические исследования, будущие возможности и рекомендации. Clin. Pharmacol. Ther. 107 (5), 1082–1115. doi: 10.1002 / cpt.1693

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tian, ​​X., Chang, Y., Wei, J., Liu, R., Wang, L., Zhang, J., et al. (2019). Байкалин снижает биодоступность циклоспорина, индуцируя P-гликопротеин кишечника у крыс. J. Pharm. Pharmacol. 71 (5), 788–796. doi: 10.1111 / jphp.13067

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tian, ​​X., Cheng, Z. Y., He, J., Jia, L.Дж., И Цяо, Х. Л. (2013a). Зависимые от концентрации ингибирующие эффекты байкалина на метаболизм декстрометорфана, двойного зонда CYP2D и CYP3A, у крыс. Chem. Биол. Взаимодействовать 203 (2), 522–529. doi: 10.1016 / j.cbi.2013.02.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tian, ​​X., Cheng, Z. Y., Jin, H., Gao, J., and Qiao, H. L. (2013b). Подавляющее действие байкалина на экспрессию и активность CYP3A вызывает фармакокинетические изменения мидазолама у крыс. Evid. На основе дополнения. Alternat Med. 2013, 179643. doi: 10.1155 / 2013/179643

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang, X., Zhang, X., Huang, X., Li, Y., Wu, M., and Liu, J. (2016). Лекарственное взаимодействие сорафениба, опосредованное P-гликопротеином и CYP3A4. Xenobiotica 46 (7), 651–658. doi: 10.3109 / 00498254.2015.1109160

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang, X., Zhang, X., Liu, F., Ван, М., и Цинь, С. (2017). Влияние триптолида на фармакокинетику сорафениба у крыс и его потенциальный механизм. Pharm. Биол. 55 (1), 1863–1867. DOI: 10.1080 / 13880209.2017.1340963

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang, Z., Ma, L., Su, M., Zhou, Y., Mao, K., Li, C., et al. (2018). Байкалин индуцирует клеточное старение в раковых клетках толстой кишки человека посредством активации DEPP и активации передачи сигналов Ras / Raf / MEK / ERK. Смерть клетки 9 (2), 217.doi: 10.1038 / s41419-017-0223-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Xia, S., Pan, Y., Liang, Y., Xu, J., and Cai, X. (2020). Микроэкологические и метаболические аспекты устойчивости к сорафенибу при гепатоцеллюлярной карциноме. EBioMedicine 51, 102610. doi: 10.1016 / j.ebiom.2019.102610

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Xu, F., Li, Z., Zheng, J., Gee Cheung, F. S., Chan, T., Zhu, L., et al. (2013). Ингибирующее действие биоактивных компонентов, выделенных из Scutellaria Baicalensis, на клеточное поглощение, опосредованное основными переносчиками растворенных веществ. J. Pharm. Sci. 102 (11), 4205–4211. doi: 10.1002 / jps.23727

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Xu, P., Zhou, H., Li, Y.Z., Yuan, Z. W., Liu, C.X., Liu, L., et al. (2018). Байкалеин усиливает пероральную биодоступность и гепатопротекторные эффекты силибина за счет ингибирования переносчиков оттока BCRP и MRP2. Фронт. Pharmacol. 9, 1115. doi: 10.3389 / fphar.2018.01115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йим, Д.С., Чой, С., Бэ, С. Х. (2020). Прогнозирование фармакокинетики человека на основе доклинических данных: абсорбция. Transl Clin. Pharmacol. 28 (3), 126–135. doi: 10.12793 / tcp.2020.28.e14

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Yokoi, K., Kobayashi, A., Motoyama, H., Kitazawa, M., Shimizu, A., Notake, T., et al. (2018). Путь выживания холангиокарциномы посредством передачи сигналов AKT / mTOR для выхода из ингибирования пути RAF / MEK / ERK сорафенибом. Онкол. Реп. 39 (2), 843–850.doi: 10.3892 / or.2017.6153

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Yu, C. P., Hsieh, Y. C., Shia, C. S., Hsu, P. W., Chen, J. Y., Hou, Y. C., et al. (2016). Повышенное системное воздействие метотрексата растением, богатым полифенолами, посредством модуляции переносчиков оттока белка 2, связанного с множественной лекарственной устойчивостью, и белка устойчивости к раку молочной железы. J. Pharm. Sci. 105 (1), 343–349. doi: 10.1016 / j.xphs.2015.11.031

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhou, X., Фу, Л., Ван, П., Ян, Л., Чжу, X., и Ли, К. Г. (2021). Взаимодействие лекарств и трав между Scutellaria Baicalensis и фармацевтическими препаратами: выводы из экспериментальных исследований, механические действия для клинического применения. Биомед. Фармакотер. 138, 111445. doi: 10.1016 / j.biopha.2021.111445

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Циммерман, Э. И., Ху, С., Робертс, Дж. Л., Гибсон, А. А., Орвик, С. Дж., Ли, Л. и др. (2013). Вклад OATP1B1 и OATP1B3 в утилизацию сорафениба и сорафениб-глюкуронида. Clin. Cancer Res. 19 (6), 1458–1466. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-12-3306

PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дифференциальная экспрессия генов в ответ на проглатывание eCry3.1Ab в неселектированной и выбранной eCry3.1Ab популяции западного корневого червя (Diabrotica virgifera virgifera LeConte)

  • 1.

    Perlak, F. J. et al. . Генетически улучшенный картофель: защита от поражения колорадскими жуками. Молекулярная биология растений 22 , 313–321, https: // doi.org / 10.1007 / bf00014938 (1993).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 2.

    Lee, J.-H. и др. . Экспрессия гена токсина CryIIIA в трансгенном рисе придает устойчивость к рисовому водяному долгоносику. Культура растительных клеток, тканей и органов (PCTOC) 115 , 243–252, https://doi.org/10.1007/s11240-013-0356-5 (2013).

    CAS Статья Google ученый

  • 3.

    Болл, Х. Дж. И Уикман, Г. Т. Устойчивость к инсектицидам взрослых западных корневых червей в Небраске. Журнал экономической энтомологии 55 , 439–441 (1962).

    Артикул Google ученый

  • 4.

    Мейнке, Л. Дж., Зигфрид, Б. Д., Райт, Р. Дж. И Чендлер, Л. Д. Чувствительность взрослых популяций кукурузного корневого червя Небраски (Coleoptera: Chrysomelidae) к выбранным инсектицидам. Журнал экономической энтомологии 91 , 594–600 (1998).

    CAS Статья Google ученый

  • 5.

    Pereira, A.E. et al. . Доказательства полевой устойчивости к бифентрину в популяциях западного корневого червя кукурузы ( Diabrotica virgifera virgifera LeConte) в западных штатах Небраска и Канзас. PLOS ONE 10 , e0142299, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0142299 (2015).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 6.

    Левин, Э., Спенсер, Дж. Л., Айсард, С. А., Онстад, Д. В. и Грей, М. Е. Адаптация корневого червя западной кукурузы к севообороту: эволюция нового штамма в ответ на практику управления. Американский энтомолог 48 , 94–107 (2002).

    Артикул Google ученый

  • 7.

    Мейлс, Л. Н. и др. . Повышенная выживаемость западного корневого червя кукурузы на трансгенной кукурузе в течение трех поколений тепличной селекции на растении. Труды Национальной академии наук 105 , 19177–19182, https://doi.org/10.1073/Pnas.0805565105 (2008).

    ADS CAS Статья Google ученый

  • 8.

    Мейлс, Л. Н., Хигдон, М. Л., Эллерсик, М. и Хиббард, Б. Е. Селекция на устойчивость к экспрессирующей mCry3A трансгенной кукурузе у западного кукурузного корневого червя. Журнал экономической энтомологии 104 , 1045–1054 (2011).

    CAS Статья Google ученый

  • 9.

    Франк, Д.Л., Зукофф, А., Барри, Дж., Хигдон, М.Л. и Хиббард, Б.Е. Развитие устойчивости к трансгенной кукурузе, экспрессирующей eCry3.1Ab, в лабораторно отобранной популяции западного кукурузного корневого червя (Coleoptera : Chrysomelidae). Журнал экономической энтомологии 106 , 2506–2513 (2013).

    CAS Статья Google ученый

  • 10.

    Лефко, С.А. и др. . Характеристика лабораторных колоний корневых червей западной кукурузы (Coleoptera: Chrysomelidae), выбранных для выживания на кукурузе, содержащей событие DAS-59122-7. Журнал прикладной энтомологии 132 , 189–204, https://doi.org/10.1111/J.1439-0418.2008.01279.X (2008).

    Артикул Google ученый

  • 11.

    Гассманн, А. Дж., Петцольд-Максвелл, Дж. Л., Кевешан, Р. С. и Данбар, М.W. Устойчивость западного кукурузного корневого червя к Bt кукурузе, возникшая в полевых условиях. PLoS One 6 , e22629, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0022629 (2011).

    ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 12.

    Вангила Д. С., Гассманн А. Дж., Петцольд-Максвелл, Дж. Л., Френч, Б. В. и Мейнке, Л. Дж. Восприимчивость популяций кукурузного корневого червя Небраски (Coleoptera: Chrysomelidae) к явлениям кукурузы Bt. Журнал экономической энтомологии 108 , 742–751, https://doi.org/10.1093/jee/tou063 (2015).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 13.

    Zukoff, S. N. et al. . Множественные анализы указывают на различные уровни перекрестной устойчивости отобранных Cry3Bb1 полевых популяций западного корневого червя кукурузы к mCry3A, eCry3.1Ab и Cry34 / 35Ab1. Журнал экономической энтомологии 109 , 1387–1398 (2016).

    CAS Статья Google ученый

  • 14.

    Людвик Д. К. и др. . Полевая популяция кукурузного корневого червя в Миннесоте (Coleoptera: Chrysomelidae) демонстрирует неполную устойчивость к Cry34Ab1 / Cry35Ab1 и Cry3Bb1. Журнал прикладной энтомологии 141 , 28–40, https://doi.org/10.1111/jen.12377 (2017).

    CAS Статья Google ученый

  • 15.

    Walters, F. S., deFontes, C. M., Hart, H., Warren, G. W. & Chen, J. S. Последовательность вариабельной области, активная для чешуекрылых, придает активность жесткокрылых в eCry3.1Ab, сконструированном гибридном инсектицидном белке Bacillus thuringiensis . Прикладная и экологическая микробиология 76 , 3082–3088, https://doi.org/10.1128/aem.00155-10 (2010).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 16.

    Людвик, Д. К. и Хиббард, Б. С. Борьба с корневыми червями: статус ГМ-свойств, инсектицидов и потенциальных новых инструментов. CAB Reviews 11 , 048 (2016).

    Артикул Google ученый

  • 17.

    Браво А., Гилл С. и Соберон М. Механизм действия Bacillus thuringiensis Cry и Cyt токсинов и их потенциал для борьбы с насекомыми. Toxicon 49 , 423–435, https: // doi.org / 10.1016 / j.toxicon.2006.11.022 (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 18.

    Ноулз Б. Х. Механизм действия Bacillus thuringiensis инсектицидных δ-эндотоксинов. Успехи в физиологии насекомых 24 , 275–308, https://doi.org/10.1016/S0065-2806(08)60085-5 (1994).

    CAS Статья Google ученый

  • 19.

    Caccia, S. et al. . Микробиота средней кишки и иммунокомпетентность хозяина лежат в основе механизма уничтожения Bacillus thuringiensis . Proceedings of the National Academy of Science USA 113 , 9486–9491, https://doi.org/10.1073/pnas.1521741113 (2016).

    CAS Статья Google ученый

  • 20.

    Хекель Д. Г. и др. . Разнообразие генов устойчивости к Bt у видов чешуекрылых. Журнал патологии беспозвоночных 95 , 192–197, https://doi.org/10.1016/j.jip.2007.03.008 (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 21.

    Zhao, J.-Z. и др. . Выбранная mCry3A колония западного кукурузного корневого червя (Coleoptera: Chrysomelidae) проявляет высокую устойчивость и снижает связывание mCry3A с тканью средней кишки. Журнал экономической энтомологии 109 , 1369–1377, https: // doi.org / 10.1093 / jee / tow049 (2016).

    CAS Статья Google ученый

  • 22.

    Sayed, A. et al. . Новый кадгерин-подобный ген западного кукурузного корневого червя, Diabrotica virgifera virgifera (Coleoptera: Chrysomelidae), ткань средней кишки личинки. Молекулярная биология насекомых 16 , 591–600, https://doi.org/10.1111/j.1365-2583.2007.00755.x (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 23.

    Flagel, L.E. et al. . Генетические маркеры устойчивости западных корневых червей к токсину Bt. G3: Гены | Геномы | Генетика 5 , 399–405, https://doi.org/10.1534/g3.114.016485 (2015).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 24.

    Гулд, Ф. Устойчивость трансгенных инсектицидных сортов: интеграция генетики вредителей и экологии. Ежегодный обзор энтомологии 43 , 701–726, https: // doi.org / 10.1146 / annurev.ento.43.1.701 (1998).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 25.

    Табашник Б. Э. и Гоулд Ф. Задержка устойчивости корня кукурузы к Bt кукурузе. Журнал экономической энтомологии 105 , 767–776, https://doi.org/10.1603/EC12080 (2012).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 26.

    Гаан, Л. Дж., Гулд, Ф.И Хекель, Д. Г. Идентификация гена, связанного с устойчивостью к Bt, у Heliothis virescens . Наука 293 , 857–860 (2001).

    CAS Статья Google ученый

  • 27.

    Сторер, Н. П., Бэбкок, Дж. М. и Эдвардс, Дж. М. Полевые измерения смертности корневых червей западной кукурузы (Coleoptera: Chrysomelidae), вызванной белками Cry34 / 35Ab1, экспрессируемыми в событии кукурузы 59122, и последствиях для стойкости признака. Журнал экономической энтомологии 99 , 1381–1387, https://doi.org/10.1603/0022-0493-99.4.1381 (2006).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 28.

    Хиббард, Б. Э., Мейлс, Л. Н., Эллерсик, М. Р. и Онстад, Д. У. Зависимая от плотности и не зависящая от плотности смертность западного кукурузного корневого червя: влияние на расчет доз устойчивой к корневому червю Bt кукурузы. Журнал экономической энтомологии 103 , 77–84, https: // doi.org / 10.1603 / EC09277 (2010).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 29.

    Hibbard, B.E. et al. . Смертность личинок корнеплодов кукурузы на корнях трансгенной кукурузы MIR604: выживаемость в полевых условиях не оказывает значительного влияния на выживаемость потомства F1 на MIR604. Журнал экономической энтомологии 103 , 2187–2196, https://doi.org/10.1603/EC10179 (2010).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 30.

    Кларк, Т. Л. и др. . Влияние корней трансгенной кукурузы MON863 на смертность на личинок корневого червя кукурузы в полевых условиях. Журнал прикладной энтомологии 136 , 721–729, https://doi.org/10.1111/j.1439-0418.2012.01709.x (2012).

    Артикул Google ученый

  • 31.

    Эйюн, С.-и и др. . Молекулярная эволюция генов гликозидгидролаз западного корневого червя кукурузы ( Diabrotica virgifera virgifera ). PLoS ONE 9 , e94052, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094052 (2014).

    ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 32.

    Миллер Н. Дж. И Чжао З. Транскрипционные ответы личинок Diabrotica virgifera virgifera на бензоксазиноиды. Журнал прикладной энтомологии 139 , 416–423, https://doi.org/10.1111/jen.12193 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 33.

    Коутс, Б.С. и др. . Количественное картирование локусов признаков и функциональная геномика признака устойчивости к фосфорорганическим соединениям у корневого червя западной кукурузы, Diabrotica virgifera virgifera . Молекулярная биология насекомых 25 , 1–15, https://doi.org/10.1111/imb.12194 (2016).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 34.

    Чу, C.-C. и др. . Паттерны дифференциальной экспрессии генов в пищеварительных трактах взрослых устойчивых к вращению и дикого типа кукурузных корневых червей. Эволюционные приложения 8 , 692–704, https://doi.org/10.1111/eva.12278 (2015).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 35.

    Wang, H. et al. . Паттерны экспрессии генов у новорожденных западных корневых червей кукурузы ( Diabrotica virgifera virgifera ), зараженных Cry34Ab1, Cry35Ab1 и Cry34 / 35Ab1, на основе секвенирования следующего поколения. Токсины 9 , 124 (2017).

    Артикул Google ученый

  • 36.

    Rault, L.C. et al. . Исследование устойчивости и интоксикации Cry3Bb1 корневого червя западной кукурузы путем секвенирования РНК. Журнал прикладной энтомологии в печати (2018).

  • 37.

    Симау, Ф. А., Уотерхаус, Р. М., Иоаннидис, П., Кривенцева, Э. В. и Здобавов, Э. М. БУСКО: оценка сборки генома и полноты аннотаций с помощью ортологов с единственной копией. Биоинформатика 31 , 3210–3212, https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btv351 (2015).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 38.

    Робинсон, М. Д., Маккарти, Д. Дж. И Смит, Г. К. edgeR: пакет Bioconductor для анализа дифференциальной экспрессии цифровых данных экспрессии генов. Биоинформатика 26 , 139–140, https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btp616 (2010).

    CAS Статья Google ученый

  • 39.

    Канехиса, М. и Гото, С. KEGG: Киотская энциклопедия генов и геномов. Nucleic Acids Res 28 , 27-30 (2000).

    CAS Статья Google ученый

  • 40.

    Gahan, L. J., Pauchet, Y., Vogel, H. & Heckel, D. G. Мутация переносчика ABC коррелирует с устойчивостью насекомых к токсину Bacillus thuringiensis Cry1Ac. PLOS Genetics 6 , e1001248 (2010).

    CAS Статья Google ученый

  • 41.

    Bravo, A. et al. . Олигомеризация запускает связывание порообразующего токсина Bacillus thuringiensis Cry1Ab с рецептором аминопептидазы N, что приводит к встраиванию в микродомены мембраны. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биомембраны 1667 , 38–46 (2004).

    CAS Статья Google ученый

  • 42.

    Walters, F. S., Stacy, C. M., Lee, M. K., Palekar, N. & Chen, J. S. Сконструированный сайт химотрипсина / катепсина G в домене I делает Bacillus thuringiensis Cry3A активным против личинок корневых червей западной кукурузы. Прикладная и экологическая микробиология 74 , 367–374 (2008).

    CAS Статья Google ученый

  • 43.

    Лосева О. и др. . Изменения протеазной активности и связывания токсина Cry3Aa у колорадского жука: последствия для устойчивости насекомых к токсинам Bacillus thuringiensis . Биохимия и молекулярная биология насекомых 32 , 567–577 (2002).

    CAS Статья Google ученый

  • 44.

    Rausell, C., Ochoa-Campuzano, C., Martínez-Ramírez, AC, Bravo, A. & Real, MD Металлопротеаза, связанная с мембраной, расщепляет Cry3Aa Bacillus thuringiensis токсин, снижающий порообразование у колорадского жука щеточная кайма мембранных пузырьков. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биомембраны 1768 , 2293–2299 (2007).

    CAS Статья Google ученый

  • 45.

    Wei, J. et al. . Активация протоксина Bt Cry1Ac в устойчивой и чувствительной хлопковой совке. PLoS ONE 11 , e0156560, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0156560 (2016).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 46.

    Ганнинг, Р. В., Данг, Х.Т., Кемп, Ф. С., Николсон, И. С. и Мур, Г. Д. Новый механизм устойчивости у Helicoverpa armigera угрожает трансгенным культурам, экспрессирующим токсин Bacillus thuringiensis Cry1Ac. Прикладная и экологическая микробиология 71 , 2558–2563, https://doi.org/10.1128/aem.71.5.2558-2563.2005 (2005).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 47.

    Бонфини, А., Лю X. и Бучон Н. От патогенов к микробиоте: как кишечные стволовые клетки Drosophila реагируют на кишечные микробы. Сравнительная иммунология развития 64 , 22–38, https://doi.org/10.1016/j.dci.2016.02.008 (2016).

    CAS Статья Google ученый

  • 48.

    Castagnola, A. & Jurat-Fuentes, J. L. Регенерация кишечника как механизм устойчивости насекомых к энтомпатогенным бактериям. Текущее мнение в науке о насекомых 15 , 104–110 (2016).

    Артикул Google ученый

  • 49.

    Bolger, A. M., Lohse, M. & Usadel, B. Trimmomatic: гибкий триммер для данных последовательности Illumina. Bioinformatics , https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btu170 (2014).

  • 50.

    Коутс, Б.С. Сборка и аннотация полных митохондриальных геномов видов корневых червей кукурузы, Diabrotica virgifera virgifera и Diabrotica barberi (Insecta: Coleoptera: Chrysomelidae) с использованием данных Next Generation Sequence. Ген 542 , 190–197, https://doi.org/10.1016/j.gene.2014.03.035 (2014).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 51.

    Лэнгмид, Б. и Зальцберг, С.Л. Быстрое сопоставление с пробелами и прочтением с Bowtie 2. Nature Methods 9 , 357–359, https://doi.org/10.1038/nmeth.1923 (2012 г.) ).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 52.

    Grabherr, M. G. et al. . Сборка полноразмерного транскриптома из данных RNA-Seq без эталонного генома. Nature Biotechnology 29 , 644–652 (2011).

    CAS Статья Google ученый

  • 53.

    Conesa, A. et al. . Blast2GO: универсальный инструмент для аннотации, визуализации и анализа в исследованиях функциональной геномики. Биоинформатика 21 , 3674–3676 (2005).

    CAS Статья Google ученый

  • 54.

    Li, H. et al. . Формат выравнивания / карты последовательностей и SAMtools. Биоинформатика 25 , 2078–2079, https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btp352 (2009).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 55.

    Ихака, Р. и Джентльмен, Р. Р.: язык для анализа данных и графики. Журнал вычислительной и графической статистики 5 , 299–314, https://doi.org/10.1080/10618600.1996.10474713 (1996).

    Артикул Google ученый

  • 56.

    Lawrence, M. et al. . Программное обеспечение для вычисления и аннотирования диапазонов генома. PLoS Computational Biology 9 , e1003118, https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003118 (2013).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 57.

    Маккарти, Д. Дж., Чен, Ю. и Смит, Г. К. Анализ дифференциальной экспрессии многофакторных экспериментов с РНК-Seq в отношении биологической изменчивости. Nucleic Acids Research 40 , 4288–4297 (2012).

    CAS Статья Google ученый

  • 58.

    Чжоу, X., Линдси, Х. и Робинсон, М. Д. Надежное определение дифференциальной экспрессии в данных секвенирования РНК с использованием весов наблюдения. Nucleic Acids Research 42 , e91 – e91, https: // doi.org / 10.1093 / nar / gku310 (2014).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 59.

    Робинсон М. Д. и Ошлак А. Метод масштабной нормализации для анализа дифференциальной экспрессии данных РНК-seq. Геномная биология 11 , R25, https://doi.org/10.1186/gb-2010-11-3-r25 (2010).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 60.

    Quevillon, E. et al. . InterProScan: идентификатор белковых доменов. Nucleic Acids Research 33 , W116 – W120, https://doi.org/10.1093/nar/gki442 (2005).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Что такое коэффициент? — Определение, примеры, практические вопросы

    В математике коэффициент — это целое число, которое умножается на переменную одного члена или члены многочлена.Обычно это число, но иногда его можно заменить буквой в выражении. Например, в выражении: ax 2 + bx + c, x — это переменная, а «a» и «b» — коэффициенты.

    Что такое коэффициент?

    Коэффициент относится к числу или количеству, помещенному в переменную. Обычно это целое число, умноженное на указанную рядом переменную. Предполагается, что переменные, у которых нет числа, имеют коэффициент 1. Например, в выражении 3x 3 — это коэффициент, а в выражении x 2 + 3 1 — это коэффициент при x 2 .Другими словами, коэффициент — это мультипликативный коэффициент в терминах полинома, ряда или любого выражения. Обычно это число. Обратите внимание на следующее выражение, которое показывает, что 5 — это коэффициент при x 2 , а 8 — это коэффициент при y.

    Как найти коэффициент?

    Чтобы найти коэффициент , самое важное, что следует помнить, — это то, что он всегда имеет переменную. Разберемся в этом на примере: 5x 2 + 2y-7.В этом выражении мы видим, что есть три члена: 5x 2 , 2y, 7. В первом члене 5x 2 , x является переменной, и, как мы знаем, коэффициент всегда идет с переменной, коэффициент равен 5. Во втором члене 2y y является переменной, поэтому коэффициент равен 2. В третьем члене 7 называется константой.

    Числовой коэффициент

    Числовой коэффициент — это число, которое является множителем переменных в члене.Например, 3 — это числовой коэффициент члена 3mn. Термин числовой коэффициент используется для обозначения постоянных множителей переменной. Типичный пример — 4xy. Здесь числовой коэффициент при xy равен 4.

    Характеристики коэффициента

    Коэффициент может быть положительным или отрицательным, действительным или мнимым, а также иметь десятичную или дробную форму. Другое определение коэффициента гласит: «Любое число, на которое мы умножаем переменную». Например, в термине 9.3x, 9,3 — это коэффициент переменной x, а в -5z, -5 — коэффициент.

    Важные примечания

    При работе с коэффициентами учитывайте следующие моменты:

    • Коэффициент всегда привязан к переменной.
    • Переменная без номера имеет коэффициент 1.
    • Значение переменной никогда не бывает одинаковым. Он варьируется в зависимости от вопроса и ситуации, поэтому его называют переменной.
    • Значение константы постоянно, потому что ее значение всегда фиксировано и не может быть изменено.

    Мыслить нестандартно!

    • Может ли переменная быть коэффициентом?
    • Может ли дробь быть коэффициентом?

    Статьи по теме к коэффициенту

    Ознакомьтесь с этими интересными статьями о коэффициенте. Нажмите на них, чтобы узнать больше!

    .

    Добавить комментарий

    ©2021 «Детская школа искусств» Мошенского муниципального района