Гдз по обществознанию р т 9 класс: ГДЗ рабочая тетрадь по обществознанию 9 класс Котова, Лискова Просвещение

ГДЗ по обществознанию для 9 класса Котова О.А., Лискова Т.Е.

Издательство: Просвещение

Авторы: Котова О.А., Лискова Т.Е.

«ГДЗ по обществознанию 9 класс Котова, Лискова (Просвещение)» обеспечит девятиклассникам приятное освоение гуманитарной дисциплины. Сборник незаменим для ребят в этом году. Он сэкономит им массу времени и сил в текущий сложный предэкзаменационный период, поскольку:

• содержит верные ответы на весь перечень номеров из учебника;
• доступен онлайн, что крайне удобно в наше время гаджетов и интернета;
• существенно улучшает успеваемость, благодаря чему положительные оценки становятся привычной картиной в дневнике.

Целесообразно помнить, что наибольшую пользу онлайн-справочник принесет при правильном использовании. Учебное издание важно не применять для бездумного списывания. Лучше всегда сначала попытаться сделать домашнее задание или классную работу своими силами. Лишь затем рекомендуется сверить собственное решение с ГДЗ.

Школьники и сложный выпускной год

Девятый класс завершает вторую ступень школьного образования и является очень сложным испытанием для каждого подростка. В это время перед ним встает много судьбоносных вопросов:

1. Ребята выбирают, остаться ли в стенах родной школы и учиться до одиннадцатого класса, чтобы сдать единый госэкзамен и поступить в высшее учебное заведение, либо остановиться и попробовать учебу в ссузе.
2. Также девятикласснику предстоит определиться с экзаменами в этом году, поскольку ОГЭ представляет огромную ценность и полученные баллы могут повлиять на дальнейшую судьбу абитуриента.
3. В случае, если ученик принял решение покинуть альма-матер, он волен выбрать колледж или техникум, либо в редких случаях может сразу пойти работать.

Из вышеизложенного можно сделать заключение, что для каждого ребенка этот год является судьбоносным шагом во взрослую жизнь.

Изучаем дисциплину с онлайн-решебником по обществознанию для 9 класса от Котовой

Беззаботное детство и отсутствие ответственности позади, и теперь впереди череда испытаний. Ближайшей проверкой, конечно, будет общий государственный экзамен. Общ-е является весьма популярным предметом для сдачи, так как является гуманитарным направлением – некоторые понятия дисциплины понятны и без строгого заучивания материала. Это не значит, что отсутствие формул и сложных вычислений делает его легким. Просто на его освоение на уровне девяти классов требуется меньше времени в сравнении с физикой или иностранными языками, например. Тем не менее эта дисциплина важна, особенно для тех ребят, кто мечтает связать свою жизнь с юриспруденцией.

Полноценно ее освоить поможет удобный онлайн-сборник «ГДЗ по обществознанию за 9 класс от Котовой О. А., Лисковой Т. Е. (Просвещение)».

Подпишись на нашу группу

×

▶▷▶▷ гдз по обществознанию 9 кишенкова

▶▷▶▷ гдз по обществознанию 9 кишенкова

Интерфейс	Русский/Английский
Тип лицензия	Free
Кол-во просмотров	257
Кол-во загрузок	132 раз
Обновление:	25-09-2019

гдз по обществознанию 9 кишенкова — ГДЗ по обществознанию 9 класс: Кишенкова — PDF docplayerru40111221-Gdz-po-obshchestvoznaniyu Cached Скачать бесплатно У нас нашлось очень много книг по запросу кишенкова решебник по обществознанию 9 класс рабочая тетрадь, заходите и качайте абсолютно янв Добрый день уважаемый Гость, Вы Гдз по обществознанию 9 класс кишенкова aintoinfopagegdz-po-obschestvoznaniyu- 9 -klass-kishenkova Cached Гдз по обществознанию 9 класс кишенкова Чтобы не носить с собой тяжелые учебники, их учебные методические пособия, справочники, энциклопедии по гдз по обществознанию 9 класс кишенкова учебник желтыйбегемотрфpagegdz-po Cached гдз по обществознанию 9 класс кишенкова учебникГДЗ по русскому языку 8 класс Тростенцова, Ладыженская 14092019 1382 0 ГДЗ по Обществознанию 11 класс Кишенкова ОВ практикум ФГОС eurokiappgdzobshhestvoznanie11classkishenkova Cached Приветствуем на образовательном портале Еуроки Здесь вы найдете ГДЗ с подробным и полным решением упражнений (номеров) по Обществознанию практикум за 11 класс, автор: Кишенкова ОВ Издательство: Дрофа ФГОС Гдз по обществознанию 9 класс кишенкова учебник aintoinfopagegdz-po-obschestvoznaniyu- 9 -klass Cached Гдз по обществознанию 9 класс кишенкова учебник Студенческие работы, курсовые английский ГДЗ 9 класс Обществознание ЯГДЗ yagdzcom 9 -klassobshhestvoznanie- 9 Cached ГДЗ 9 класс Обществознание ЯГДЗ ЯГДЗ 9 класс Обществознание готовые домашние задания Ответы на задания и вопросы из учебников и рабочих тетрадей по обществознанию за 9 класс (Митькин) Гдз По Обществознанию 9 Кишенкова — Image Results More Гдз По Обществознанию 9 Кишенкова images Гдз Обществознание 9 Класс Учебник Кишенкова — counterrelizua counterrelizuaweeblycombloggdz-obschestvoz Cached ГДЗ по Обществознанию 9 класс Кишенкова ГДЗ по Обществознанию 9 класс Кишенкова Ведущее научное учреждение в области общей М А стандарт все та же школьная грамматика учебники под ред Гдз По Обществознанию 9 Класс Кишенкова Учебник bookssmallbusinessweeblycombloggdz-po-obs Cached Гдз по обществознанию 9 класс кишенкова учебник Никитина В книжном интернет магазине можно купить учебник Готовимся к ЕГЭ Гдз По Учебнику Обществознания 9 Класс Кишенкова krasaakshirikaweeblycombloggdz-po-uchebniku-obschest Cached Академкнига 9 класс Учебники, тесты ЕГЭ, дидактические материалы, книги для учителя 10 класс мякишев гдз рабочая тетрадь по обществознанию 9 кишенкова Гдз Обществознание 9 Класс Учебник Кишенкова — regulationsshore regulationsshoreweeblycombloggdz-obschestvoznanie- 9 Cached Ольга Кишенкова Обществознание Представлены все тематические разделы учебника Тут отличные гдз по Обществознанию для 9 класса от Путина Очень удобный интерфейс Promotional Results For You Free Download Mozilla Firefox Web Browser wwwmozillaorg Download Firefox — the faster, smarter, easier way to browse the web and all of 1 2 3 4 5 Next 5,050

• 2013 Октябрь 12 ГДЗ по Обществознанию 9 класс Кишенкова Рабочая Тетрадь. Рассматриваются некоторы
• е подходы к структуризации информатики информационных технологий. Главная Книги Учебная литература Школьникам и абитуриентам Федеральный перечень учебников 20142015 Обществознание. Рабочая тетрадь пр
• Школьникам и абитуриентам Федеральный перечень учебников 20142015 Обществознание. Рабочая тетрадь предназначена для проверки и углубления знаний школьников по курсу обществознания. Обществознание 9 класс рабочая тетрадь купить. ZUBRILA.NET Обществознание ОГЭ, ГИА по обществознанию 2016 год ОГЭ. Издание адресовано учащимся 9-х классов для подготовки к ОГЭ по обществознанию, для самостоятельного изучения курса в рамках семейного образования или экстерната. ГИА 2012, Обществознание, Тренировочные варианты экзаменационных работ, Котова О.А., Лискова Т.Е. Обществознание, 9 класс, Боголюбов Л.Н., Лазебников А.Ю., Матвеев А.И., 2014. Обществознанию 9 класс СКАЧАТЬquot;. Теперь каждый 9 классник может получить ГДЗ по Вернуться в Окружающий мир 4 класс quot;Помогите.
  Тесты по обществознанию 11 класс боголюбов базовый уровень скачать 0 в Блог им. xamad. Теория познания: могут быть вопросы на теорию познания. полезен учебник обществознания за 8 класс Кишенковой и Иоффе (см. Обществознание. Здесь вы можете просмотреть ГДЗ по обществознанию за 6 класс. Книга будет полезна учителям обществознания, так как дает возможность эффективно организовать подготовку учащихся к ЕГЭ непосредственно на уроках, в процессе изучения всех тем. Обществознание в старших классах рассказывает школьникам о том, как нужно реагировать на события, происходящие в мире. Гдз по обществознанию 9 класс кишенкова о в обществознание решебник. Обществознание 11 класс. Бесплатно скачать Обществознание: Учебное пособие для абитуриентов и студентов вузов. …класс физика Мякишев химия пособие экзамен справочник книга тесты ЕГЭ информатика 2011 задания решения язык русский Обществознание… К учебнику Кравченко А.И. quot;Обществознание 8, 9 классquot; Поурочные разработки по обществознанию. Кишенкова О.В. Основы обществознания.

Обществознание

так как дает возможность эффективно организовать подготовку учащихся к ЕГЭ непосредственно на уроках

• дидактические материалы
• Вы Гдз по обществознанию 9 класс кишенкова aintoinfopagegdz-po-obschestvoznaniyu- 9 -klass-kishenkova Cached Гдз по обществознанию 9 класс кишенкова Чтобы не носить с собой тяжелые учебники
• Ладыженская 14092019 1382 0 ГДЗ по Обществознанию 11 класс Кишенкова ОВ практикум ФГОС eurokiappgdzobshhestvoznanie11classkishenkova Cached Приветствуем на образовательном портале Еуроки Здесь вы найдете ГДЗ с подробным и полным решением упражнений (номеров) по Обществознанию практикум за 11 класс

гдз по обществознанию кишенкова tm vlaXML mln answers found found thsd answers obrazovalkacom Зависит лт здаровье Биология OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru nasholcom Торшенко Живая азбука для маленьких, Торшенко, Малявина Эта книга поможет вам сформировать у ваших детей элементарные навыки чтения Обучение чтению рекомендуем начинать с лет Для лучшего запоминания букв мы постарались, чтобы участвовали почти все органы чувств ребенка Этому будут способствовать иллюстрации T ru obrazovalkacom sinxsinxdx дам много баллов Математика OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru znanijacom география класс домашнее задание помогите Школьные Школьные знанияcom это сервис в котором пользователи бесплатно помогают друг другу с учебой, обмениваются знаниями, опытом и взглядами T ru obrazovalkacom Слои народонаселения История OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom пожалуйста напишите Русский язык OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru egekovrovru Ниже приведён ряд терминов Все они, за исключением двух T Подготовка к ЕГЭ Обществознание Вариант ЕГЭ по обществознанию Ниже приведён ряд терминов Признаками динамичности или изменчивости общества являются развитие, регресс, спад, прогресс ru obrazovalkacom Заменить глагол идти Русский язык OBRAZOVALKACOM T Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент Заменить глагол идти синонимом либо слов сочетанием задание ru festimaru Учебник Живой Родник Русский язык, класс FestimaRu T Обществознание универсальный справочник Кишенкова ЕГЭ ru obrazovalkacom краткий пересказ поход История OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom в какой природной зоне в полночь звезды освещают очень тускло T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom Фонд Публичное мнение в г провёл опрос совершеннолетних T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom Ребят, я верно нарисовала Геометрия OBRAZOVALKACOM T Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент Последние вопросы Фонд Общественное мнение в г провёл опрос совершеннолетних россиян о Обществознание ru livanovvregionakhzarabotaetnovyeshkolyviewarticlemonthyear dnevniklmsru Ливанов в регионах заработает новые школы ДневникLMS уникальный продукт для информатизации системы образования LMS легка для освоения и удобна в использовании T ru wwwglobusbooksru На Отлично Маша и Медведь Интернетмагазин Глобус Учебная литература Детская литература Художественная литература Товары для детского творчества Канцелярия T ru wwwglobusbooksru Английский для Малышей Ч рт Интернетмагазин Глобус руб Английский для Малышей Ч рт T ru wwwglobusbooksru Рабочая тетрадь л Фонетические Рассказы и сказки руб Рабочая тетрадь л Фонетические Рассказы и сказки Ч T ru wwwglobusbooksru Чтение ЧИТАЕМ КОРОТКИЕ ТЕКСТЫ Тетрадьтренажер для руб Чтение ЧИТАЕМ КОРОТКИЕ ТЕКСТЫ Тетрадьтренажер для занятий взрослых с детьми текст читают взрослые T ru wwwglobusbooksru Тетрадь для Общения и Развития Детей Бытовая Техника руб Тетрадь для Общения и Развития Детей Бытовая Техника T ru wwwglobusbooksru Умный светлячок РТ ПАМЯТЬ ФГОС Интернетмагазин Глобус руб Умный светлячок РТ ПАМЯТЬ ФГОС T ru obrazovalkacom Выполнить синтаксический Русский язык OBRAZOVALKACOM T Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru miepbfaarchivahrinfo Счего начать подготовку к егэ по обществознанию с нуля T Вебинар будет посвящен началу подготовки самого нуля, начать, что делать тем кто без мы можем представить один новый год? конечно же, без нашей главной лесной красавицы елки Начать обществознанию нуля непросто Велика вероятность уйти туда наделать ошибок ru xnsbfonbfddnfkdkbcdaexnpai Муниципальное бюджетное общеобразовательное учреждение T знание особенностей труда как одного из основных видов деятельности человека; основных требований трудовой этики в современном обществе ; правовых норм, регулирующих трудовую деятельность несовершеннолетних ru applicationpdf xnsbfonbfddnfkdkbcdaexnpai Муниципальное бюджетное общеобразовательное учреждение T познавательной, коммуникативной, практической деятельности, необходимых для участия в экономической жизни общества и государства; формирование опыта применения полученных знаний и умений для решения типичных экономических задач ru applicationpdf obrazovalkacom Помогите пожалуйста Русский язык OBRAZOVALKACOM T Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент помогите пожалуйстасори за качество,подругому никак Обществознание Составить сравнительную характеристику Жилина и Костылина ru obrazovalkacom Помогите пожалуйста Информатика OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom Решите пожалуйста Математика OBRAZOVALKACOM T Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент Поработай со словарём или с сайтами интернета узнай историю поговорки Бить Обществознание ru wwwurankru Использование werf для выката комплексных Helmчартов T Статья посвящена разработке Helmчартов для Kubernetes с использованием готовых решений из репозиториев чартов При таком подходе пользователь применяет рецепты сообщества или свои собственные, обеспечивая своевременное обновление типовых компонентов всех своих ru obrazovalkacom ПОМОГИТЕ Русский язык OBRAZOVALKACOM T Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ПОМОГИТЕ безотлагательно задание Русский язык ru obrazovalkacom Извещение на тему Нравственные базы жизни T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom Задание В случайном Геометрия OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru uptfitoarchivgkyinfo Гдз история класс агибалова донской учебник ответы на вопросы T ГДЗ ответы на вопросы к учебнику по истории класс Агибалова Донской Всеобщая история решения чернова рабочая тетрадь с подробным объяснением ягдз готовые домашние задания ru cpapefailarcrhifvwinfo Ответы по чувашскому языку класс ог кульев по рабочему T ГДЗ Спиши готовые домашние задания по русскому языку за класс, решебник и ответы , интернат основного общего образования г доноведение тетрадь сухаревская гдз Примерная чувашскому для классов русской школы; Авторская начальной школы русским ru bzciptoaarchihvtuuinfo Исаева лузаков русская грамота решебник часть Free soft T В категории Книги по финансам выложены материалы, напрямую или косвенно связанные с ru гдз Учебники русскому языку для класса Русская грамота исаева лузаков ответы часть урок RU Решебник русская litra классы поурочные гдз Рекомендуемые статьи исаева ru zfjmatoarchivgkyinfo Чтение работа стекстом кл о н крылова ответы T Рецепты домашней кухни готовим вкусно и по домашнему Книга Чтение текстом, купить низкой цене в интернетмагазине Кварт Плюс крылова решебник фгос, гдз математике тематические тесты чулков ответы, окружающему мир рабочая тетрадь плешаков чтение ru vxkjwfailarechivdqinfo Ктп по изо класс неменский фгос с ууд с домашним T Рецепты домашней кухни готовим вкусно и по домашнему ru liesltoaarchihvtuuinfo Гдз по английскому языку класс диагностические работы rainbow T из Гдз по английскому языку класс диагностические работы rainbow english , дата публикации ru obrazovalkacom На тaц лежать рзн за формою Алгебра OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom aaa разложить Математика OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru gdzonline Что такое тематика в ? и как ее определить? , своими словами T ГДЗ Английский язык класс книга для чтения Авторы Рудченко ТА, Семенов АЛ Издательство Просвещение Вопросов на сайте Найти ГДЗ ru festimaru Учебник Живой Родник Русский язык, класс FestimaRu T Обществознание универсальный справочник Кишенкова ЕГЭ ru obrazovalkacom Про птиц!помогите дозаполнить Биология OBRAZOVALKACOM T Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент Помогите пожалуйста за ранее спасибо номер задание В треугольнике NOP внутренний угол при верхушке N равен ru obrazovalkacom Фабрика выпустила Математика OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom Помогите пожалуйста Математика OBRAZOVALKACOM T Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент Помогите пожалуйста с заданием ru obrazovalkacom Найдите производную функции Алгебра OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru gluhovoucozru Принят T Основной целью исторического образования является формирование системы знаний об истории человеческого общества , месте в ней России, воспитание гражданина и патриота История России в классах преподаѐтся по программе и учебникам Н С Борисова, А ru applicationpdf obrazovalkacom Помогите с заданием ! Математика OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom Выпишите только Русский язык OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom Помогите пожалуйста География OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom Назовите морских животных География OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom помогите решить задачу по Алгебра OBRAZOVALKACOM T Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент Помогите пожалуйста выполнить задание по психологииВспомнить негативную ситуациюНегативная ru obrazovalkacom помогите пж! Алгебра OBRAZOVALKACOM T Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент Помогите пожалуйста выполнить задание по психологииВспомнить негативную ситуациюНегативная ru obrazovalkacom Составить на предложения Русский язык OBRAZOVALKACOM T Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент Помогите пожалуйста выполнить задание по психологииВспомнить негативную ситуациюНегативная ru obrazovalkacom Помогите пожалуйста Психология OBRAZOVALKACOM T Помогите пожалуйста выполнить задание по психологииВспомнить негативную ситуациюНегативная Помогите пожалуйста выполнить задание по психологии Вспомнить нехорошую ситуацию Негативная установка две колонки положительное отрицательное То есть ru obrazovalkacom Каким членом предложения Русский язык OBRAZOVALKACOM T Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент Помогите пожалуйста выполнить задание по психологииВспомнить негативную ситуациюНегативная ru obrazovalkacom Укажите направление тока Физика OBRAZOVALKACOM T Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент Помогите пожалуйста выполнить задание по психологииВспомнить негативную ситуациюНегативная ru obrazovalkacom Найди и запиши пары слов Русский язык OBRAZOVALKACOM T Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент Помогите пожалуйста выполнить задание по психологииВспомнить негативную ситуациюНегативная ru tvetcom Возможность высказывать свое мнение это T человек существо общественное лишь в обществе , в отношении между людьми происходило формирование таких человеческих качеств приспособленное к жизни из всех живых существ и человек из него вырастает только в семье, в обществе , где его учат жить, ему знания об ru obrazovalkacom Необыкновенности История OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru goldroomsru е м домогацких домогацких география класс goldroomsru T Рабочая тетрадь по курсу География Экономическая и социальная география мира для класса является частью УМК по географии К каждому параграфу учебника предлагаются задания , направленные на формирование навыков и умений работы с тестовыми, текстовыми ru goldroomsru домогацких е goldroomsru T ГДЗ Спиши готовые домашние задания России по географии за класс, решебник Домогацких ЕМ, Инновационная школа ФГОС, онлайн ответы на Методические рекомендации к учебнику Домогацких ru goldroomsru е м домогацких домогацких география goldroomsru T Задания рабочей тетради дифференцированы по уровням сложности и видам деятельности, что позволит учителю реализовать на практике личностно ориентированный деятельностный подход Е М Домогацких, Домогацких География Экономическая и социальная география мира ru obrazovalkacom Помогите пожалуйста История OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент , задание не надобно ru pkarmadaru л а ефросинина литературное чтение учебная хрестоматия класс T ГДЗ Спиши готовые домашние задания рабочая тетрадь по литературе за класс, решебник Ефросинина ЛА, Начальная школа XXI века ФГОС, часть ГДЗ Учебная хрестоматия литература класс ЛА Ефросинина Домашняя работа по литературному чтению за класс к ru obrazovalkacom нийдите в учебнике и дополнительных источниках информацию T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom Заполните пожалуйста таблицу Образцы Выгода Вредпоявления T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru wmqktfailarcrhifvwinfo Проект по обществознанию класс Free soft T из Проект по обществознанию класс , дата публикации Проект по обществознанию класс Средняя оценка Всего проголосовало ru obrazovalkacom Выявите условный нрав Биология OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru dschitanubexru МБДОУ Детский сад Домашнее задание для воспитателей T Домашнее задание для воспитателей учебный год Интересные идеи из опыта моей работы по данному направлению домашние задания уч годdocx КБ ru obrazovalkacom Кира брала у подруги взаем Математика OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom помогите выполнить Русский язык OBRAZOVALKACOM T Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент Обществознание нийдите в учебнике и дополнительных источниках информацию о благотворительных фондах в ru obrazovalkacom Тело массой кг поднимают Физика OBRAZOVALKACOM T Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент Какое место занимали данные социальные группы в обществе уйсунов Сформулируйте вывод ru obrazovalkacom Задание Выпиши из Русский язык OBRAZOVALKACOM T Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ЗаданиеВыпиши из рассказа слова с проверяемыми безударными гласными в корнеНапиши проверочные словаПожалуйста помогите!!! ru obrazovalkacom Написать письмо Александру История OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom последствия политической раздробленности на Русиплюсы T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom Кроссворд по географии География OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom ПОМОГИТЕ ПОЖАЛУЙСТА Математика OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom найти производную Математика OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom упростите выражение а Алгебра OBRAZOVALKACOM T Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент Помогите пожалуйста выполнить задание по психологииВспомнить негативную ситуациюНегативная ru obrazovalkacom баллов тууут Приоритетность образования просит выделения T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom На каких принципах строится образование в нашем обществе ?? T Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент Абиотические факторы Вопросыответы Обществознание На каких принципах строится образование в нашем обществе ??Помогите, пожалуйста, завтра ru obrazovalkacom ПомогитеНаписать предложения в Present Continuousfriend T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru obrazovalkacom Скласти речення зи службовими словами Українська мова T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru znanijacom Быстрей быстрей быстрей Школьные Знанияcom T Обществознание Помогите по обществознанию ,пожалуйста!! Задание Прочитайте текст и определите, о какой форме Обществознание Выбрать сказку и написать какие права сказочных героев были нарушенены, срочно пж! Не слишком длинно и не слишком кратко ru obrazovalkacom политические партии движения РФ?? Обществознание T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент Обществознание ru obrazovalkacom помогите пожалуйста вариант Алгебра OBRAZOVALKACOM T На вопросы могут отвечать также любые пользователи, в том числе и педагоги Консультацию по вопросам и домашним заданиям может получить любой школьник или студент ru gdzru ГДЗ глава русский язык класс Шмелев АД, Флоренская ЭА T ГДЗ по русскому языку класс Шмелев АД глава Авторы Шмелев АД, Флоренская ЭА, Савчук ОЛ, Шмелева ЕЯ Издательство Вентанаграф серия Алгоритм успеха ru gdzru ГДЗ глава русский язык класс Шмелев АД, Флоренская ЭА T ГДЗ по русскому языку класс Шмелев АД глава Авторы Шмелев АД, Флоренская ЭА, Савчук ОЛ, Шмелева ЕЯ Издательство Вентанаграф серия Алгоритм успеха ru gdzru ГДЗ глава русский язык класс Шмелев АД, Флоренская ЭА T ГДЗ по русскому языку класс Шмелев АД глава Авторы Шмелев АД, Флоренская ЭА, Савчук ОЛ, Шмелева ЕЯ Издательство Вентанаграф серия Алгоритм успеха ru gdzru ГДЗ глава русский язык класс Шмелев АД, Флоренская ЭА T ГДЗ по русскому языку класс Шмелев АД глава Авторы Шмелев АД, Флоренская ЭА, Савчук ОЛ, Шмелева ЕЯ Издательство Вентанаграф серия Алгоритм успеха ru gdzru ГДЗ глава русский язык класс Шмелев АД, Флоренская ЭА T ГДЗ по русскому языку класс Шмелев АД глава Авторы Шмелев АД, Флоренская ЭА, Савчук ОЛ, Шмелева ЕЯ Издательство Вентанаграф серия Алгоритм успеха ru gdzru ГДЗ глава русский язык класс Шмелев АД, Флоренская ЭА T ГДЗ по русскому языку класс Шмелев АД глава Авторы Шмелев АД, Флоренская ЭА, Савчук ОЛ, Шмелева ЕЯ Издательство Вентанаграф серия Алгоритм успеха ru gdzru ГДЗ глава русский язык класс Шмелев АД, Флоренская ЭА T ГДЗ по русскому языку класс Шмелев АД глава Авторы Шмелев АД, Флоренская ЭА, Савчук ОЛ, Шмелева ЕЯ Издательство Вентанаграф серия Алгоритм успеха ru gdzru ГДЗ глава русский язык класс Шмелев АД, Флоренская ЭА T ГДЗ по русскому языку класс Шмелев АД глава Авторы Шмелев АД, Флоренская ЭА, Савчук ОЛ, Шмелева ЕЯ Издательство Вентанаграф серия Алгоритм успеха ru gdzru ГДЗ глава русский язык класс Шмелев АД, Флоренская ЭА T ГДЗ по русскому языку класс Шмелев АД глава Авторы Шмелев АД, Флоренская ЭА, Савчук ОЛ, Шмелева ЕЯ Издательство Вентанаграф серия Алгоритм успеха ru gdzru ГДЗ глава русский язык класс Шмелев АД, Флоренская ЭА T ГДЗ по русскому языку класс Шмелев АД глава Авторы Шмелев АД, Флоренская ЭА, Савчук ОЛ, Шмелева ЕЯ Издательство Вентанаграф серия Алгоритм успеха ru gdzru ГДЗ глава русский язык класс Шмелев АД, Флоренская ЭА T ГДЗ по русскому языку класс Шмелев АД глава Авторы Шмелев АД, Флоренская ЭА, Савчук ОЛ, Шмелева ЕЯ Издательство Вентанаграф серия Алгоритм успеха ru gdzru ГДЗ глава русский язык класс Шмелев АД, Флоренская ЭА T ГДЗ по русскому языку класс Шмелев АД глава Авторы Шмелев АД, Флоренская ЭА, Савчук ОЛ, Шмелева ЕЯ Издательство Вентанаграф серия Алгоритм успеха ru gdzru ГДЗ глава русский язык класс Шмелев АД, Флоренская ЭА T ГДЗ по русскому языку класс Шмелев АД глава Авторы Шмелев АД, Флоренская ЭА, Савчук ОЛ, Шмелева ЕЯ Издательство Вентанаграф серия Алгоритм успеха ru gdzru ГДЗ глава русский язык класс Шмелев АД, Флоренская ЭА T ГДЗ по русскому языку класс Шмелев АД глава Авторы Шмелев АД, Флоренская ЭА, Савчук ОЛ, Шмелева ЕЯ Издательство Вентанаграф серия Алгоритм успеха ru

2013 Октябрь 12 ГДЗ по Обществознанию 9 класс Кишенкова Рабочая Тетрадь. Рассматриваются некоторые подходы к структуризации информатики информационных технологий. Главная Книги Учебная литература Школьникам и абитуриентам Федеральный перечень учебников 20142015 Обществознание. Рабочая тетрадь предназначена для проверки и углубления знаний школьников по курсу обществознания. Обществознание 9 класс рабочая тетрадь купить. ZUBRILA.NET Обществознание ОГЭ, ГИА по обществознанию 2016 год ОГЭ. Издание адресовано учащимся 9-х классов для подготовки к ОГЭ по обществознанию, для самостоятельного изучения курса в рамках семейного образования или экстерната. ГИА 2012, Обществознание, Тренировочные варианты экзаменационных работ, Котова О.А., Лискова Т.Е. Обществознание, 9 класс, Боголюбов Л.Н., Лазебников А.Ю., Матвеев А.И., 2014. Обществознанию 9 класс СКАЧАТЬquot;. Теперь каждый 9 классник может получить ГДЗ по Вернуться в Окружающий мир 4 класс quot;Помогите. Тесты по обществознанию 11 класс боголюбов базовый уровень скачать 0 в Блог им. xamad. Теория познания: могут быть вопросы на теорию познания. полезен учебник обществознания за 8 класс Кишенковой и Иоффе (см. Обществознание. Здесь вы можете просмотреть ГДЗ по обществознанию за 6 класс. Книга будет полезна учителям обществознания, так как дает возможность эффективно организовать подготовку учащихся к ЕГЭ непосредственно на уроках, в процессе изучения всех тем. Обществознание в старших классах рассказывает школьникам о том, как нужно реагировать на события, происходящие в мире. Гдз по обществознанию 9 класс кишенкова о в обществознание решебник. Обществознание 11 класс. Бесплатно скачать Обществознание: Учебное пособие для абитуриентов и студентов вузов. …класс физика Мякишев химия пособие экзамен справочник книга тесты ЕГЭ информатика 2011 задания решения язык русский Обществознание… К учебнику Кравченко А.И. quot;Обществознание 8, 9 классquot; Поурочные разработки по обществознанию. Кишенкова О.В. Основы обществознания.

Гдз по обществознанию 9 класс р.т котова

Скачать гдз по обществознанию 9 класс р. т котова EPUB

Что представляет собой ГДЗ по обществознанию 9 класс Рабочая тетрадь Котова. В девятом классе у школьников к обычной работе над текущими домашними и контрольными заданиями добавляется ещё и планомерная подготовка к экзаменам, которые поджидают их по завершении года.

Неудивительно, что ребятам без преувеличения катастрофически не хватает времени. Именно поэтому сложно переоценить поддержку профессионального виртуального консультанта, своего рода репетитора, который в любую минуту поможет понять все нюансы предмета. С этой ролью успешно справляется ГДЗ по обществознанию 9 класс Рабочая тетрадь К.

Убедись в правильности решения задачи вместе с ГДЗ по Обществознанию за 9 класс Котова О.А., Лискова Т.Е., Боголюбов Л.Н. рабочая тетрадь. Ответы сделаны к книге года от Просвещение ФГОС. Данное пособие содержит решебник (ГДЗ) рабочая тетрадь по Обществознанию за 9 класс.

Автора: Котова О.А., Лискова Т.Е., Боголюбов Л.Н. Издательство: Просвещение. Полные и подробные ответы к упражнениям на Гитем.  Автора: Котова О.А., Лискова Т.Е., Боголюбов Л.Н.

Издательство: Просвещение. Полные и подробные ответы к упражнениям на Гитем. ГДЗ по обществознанию 9 класс Боголюбов можно скачать здесь. Параграфы. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 16 17 18 19 20 21 22 Задания к итоговым урокам по главам.

1 2. pro100vkusn0.ru [email protected]. ГДЗ к рабочей тетради по обществознанию за 9 класс авторов Котова, Лискова года издания. На этой странице вы можете посмотреть решения заданий с любой страницы рабочей тетради.

Выберите страницу и вы перейдете в раздел с готовыми ответами к конкретной странице рабочей тетради. Выберите страницу: стр. 4 стр. 5 стр. 6 стр. 7 стр. 8 стр. 9 стр. 10 стр. 11 стр. 12 стр. 13 стр. 14 стр. 15 стр. 16 стр. 17 стр. 18 стр. 19 стр. 20 стр. 21 стр. 22 стр. 23 стр. 24 стр. 25 стр. 26 стр. 27 стр. 28 стр. 29 стр. 30 стр. 31 стр. 32 стр. 33 стр. 34 стр. ГДЗ по обществознанию 9 класс к рабочей тетради Котова, онлайн ответы из решебника.   Тетрадь разделена на главы и определенное количество параграфов, предусматривающих изучение и заполнение разного содержания таблиц и схем.

Все готовые решения к упражнениям направлены на самоконтроль учащихся. В предлагаемый сборник с готовыми ответами вошли следующего характера упражнения: запиши определения понятия; сформулируй результаты опроса; к какой группе можно отнести твою семью; объясни смысл высказывания.

Также даны ответ на задания, в которых нужно раскрыть смысл понятия, найти в приведенном списке признаки государства и обвести цифры.

Отправь задание и получи ответ. Получить решение. Рабочая тетрадь по обществознанию Котова О.А. Лискова Т.Е. 9 класс. Подробный решебник (гдз) по Обществознанию для 9 класса рабочая тетрадь, авторы учебника: Котова О.А., Лискова Т.Е., Боголюбов Л.Н.

на весь учебный год от Спиши.нет.  ГДЗ по обществознанию 9 класс Рабочая тетрадь Котова О.А., Лискова Т.Е., Боголюбов Л.Н. Авторы: Котова О.А., Лискова Т.Е., Боголюбов Л. Н. Подробный решебник (гдз) по Обществознанию для 9 класса рабочая тетрадь, авторы учебника: Котова О.А., Лискова Т.Е., Боголюбов Л.Н.

на весь учебный год от Спиши.нет. ГДЗ по обществознанию 9 класс Боголюбов посмотреть тут. Бесплатный решебник (ГДЗ) к рабочей тетради по обществознанию за 9 класс, авторы: О.

А. Котова, Т. Е. Лискова, Л.Н. Боголюбов.  Тренажером по обществознанию в девятом классе выступает рабочая тетрадь. Каждое ее упражнение тщательно продумано авторским коллективом и направлено на высокий уровень владения теоретическим материалом учебника. Каждый школьник имеет возможность проверить свои знания о функциях человека в различных системах государственного строя по готовым домашним заданиям по обществознанию для 9 класса.

Решебник подробно описывает каждый социальный процесс и помогает ориентироваться в специальной научной терминологии.

rtf, djvu, doc, PDF

Похожее:

Гедезе 7 клас геометрия

Джгут з бісеру майстер клас

Дпа 2014 9 клас фізика завдання

3 питальні речення 2 клас

Антропометричні характеристики людини презентація

Гдз по обществознанию 9 класс р.

т котова

Скачать гдз по обществознанию 9 класс р.т котова doc

ГДЗ рабочая тетрадь по обществознанию 9 класс Котова, Лискова. Авторы: Котова, Лискова. Издательство: Просвещение. Решебник: Еуроки ГДЗ. Как получить высокий балл на ОГЭ по обществознанию в 9-м классе? Просто вызубрить материал не получится — это не та дисциплина. Здесь много заданий на размышление, рассуждение. Решебник (ГДЗ) для 9 класса по обществознанию ФГОС. Авторы учебника: Котова О.А., Лискова Т.Е.

Содержит в себе полные и подробные ответы на все упражнения онлайн на пять фан. ГДЗ к рабочей тетради по обществознанию за 9 класс Котова О.А. Отправь задание и получи ответ. Получить решение. Рабочая тетрадь по обществознанию Котова О.А. Лискова Т.Е. 9 класс. Котова О.А., Лискова Т.Е. 2-е изд. — М.:   Данное пособие является частью учебно-методического комплекта по обществознанию для 9 класса, созданного авторским коллективом под руководством академика РАО Л.Н.

Боголюбова в соответствии с Федеральным государственным образовательным стандартом основного общего образования. В тетради представлены задания разного уровня сложности, направленные на реализацию системно-деятельностного подхода.

Тип: Решебник Рабочая тетрадь. ГДЗ по обществознанию 9 класс Боголюбов можно открыть здесь.  Готовые ответы помогут Вам сверить задание по Обществознанию Рабочая тетрадь за 9 класс, от автора: Котова О.А., Лискова Т.Е., Боголюбов Л.Н.

ФГОС. Здесь содержаться онлайн решения, сверяй и получай пять.

о. А. Котова Т. Е. Лискова Рабочая тетрадь _____fS_____ ПРОСВЕЩЕНИЕ |13ДАгел1»ство о. А. Котова Т. Е. Лискова Рабочая тетрадь Учебное пособие для общеобразовательных организаций 2-е издание Москва «Просвещение» УДК ББК 60я72 К73 6+ Данное пособие адресовано учащимся и является частью учебно-методического комплекта по обществознанию для 9 класса, созданного авторским коллективом.  В тетради представлены задания разного уровня сложности, направленные на реализацию системно-деятельностного подхода.

Часть заданий ориентирована на организацию проектной деятельности, а также на использование информационно-компьютерных технологий. Справиться с ним поможет «ГДЗ по обществознанию 9 класс рабочая тетрадь Котова, Лискова (Просвещение)». Этот год является завершающим для второго этапа школьного образования, который длится пять лет и носит название основного. Школьников ожидает сдача ОГЭ — первого серьезного испытания в их жизни.  Не перепутать схожие понятия и получить превосходные оценки поможет «ГДЗ по обществознанию 9 класс рабочая тетрадь Котова О.А., Лискова Т.Е.

(Просвещение)». Онлайн-решебник к рабочей тетради по обществознанию за 9 класс от Котовой и его польза. Решебник часто осуждается, это в корне неправильно. Для чего учащемуся может понадобиться ГДЗ рабочая тетрадь по обществознанию за 9 класс Котова. Она является частью полного учебно-методического комплекта.

Её содержание полностью соответствует оглавлению нового оригинального учебника, подготовленного в соответствии с требованиями Федерального государственного образовательного стандарта основного общего образования.  Для кого-то этот год вообще является последним, они пойдут в колледж, техникум и поэтому результаты аттестации для них очень значимы. Тем более, этот предмет пользуется популярностью, так как он необходим для большинства профессий. Конечно, ведь он учит тому, как вести себя в обществе.

djvu, fb2, rtf, PDF

Похожее:

Розповідь на тему зимові розваги 4 клас українська мова

Переклад англійська мова 6 клас алла несвіт 2014

Фізика тематичне оцінювання 8 клас дубас

Фізика 8 клас генденштейн задачі

Контрольний зошит з української літератури 11 клас відповіді

Укр. мова 7 клас домашнє завдання

Контрольні роботи з математики 6 клас світлана вихор

Гдз дпа 2014 укр мова

Возможности трудоустройства

У МОТ есть новый веб-сайт по трудоустройству, ILO Jobs. Через этот сайт вы сможете получить доступ к текущим вакансиям, а также к информации о различных типах предлагаемых вакансий и процессе найма. Вы также можете настроить оповещения по электронной почте, чтобы получать уведомления о новых вакансиях, как только они будут опубликованы.

• В настоящее время обслуживающий персонал (WLT, FT, ST, SST) должен получить доступ к модулю ILO Jobs из ILO People
• Внешние кандидаты (включая консультантов, стажеров) должны получить доступ к внешнему сайту вакансий МОТ (часто задаваемые вопросы)

Обратите внимание: При рассмотрении вакансий в МОТ будут учитываться только онлайн-заявки, поданные через ILO Jobs до указанного крайнего срока подачи заявок.Мы не сможем рассматривать заявки на вакансии с использованием любого профиля электронного найма, который вы могли создать в прошлом. Поэтому вам настоятельно рекомендуется подать заявку на раннем этапе объявления вакансии, чтобы у вас было достаточно времени для создания нового профиля кандидата в вакансиях МОТ.

Предупреждение

МОТ желает предупредить общественность о мошеннических схемах, направленных на предложение или сбор заявок на стажировку, работу или возможности ведения бизнеса от имени МОТ или должностных лиц МОТ.МОТ настоятельно рекомендует потенциальным заявителям и получателям тщательно проверять подлинность запросов и предложений перед отправкой любого ответа.

Электронные сообщения не принимаются во внимание, если они исходят не из учетной записи электронной почты МОТ — @ ilo.org — или с веб-сайта — ilo.org. МОТ не взимает никаких сборов на любом этапе процесса приема на работу, будь то подача заявления, собеседование, обработка или подготовка.

МОТ не требует и не нуждается в какой-либо информации, касающейся реквизитов банковских счетов заявителей.Любой такой запрос следует отклонить. О подозрительных сообщениях, якобы исходящих от МОТ, от ее имени или от ее имени, следует сообщать в МОТ по следующему адресу электронной почты [email protected]. О мошеннических схемах также можно сообщить в местные правоохранительные органы для принятия соответствующих мер.

Соблюдение режима прямой терапии пероральными антикоагулянтами при фибрилляции предсердий в Нидерландах: контрольное исследование

Резюме

Предпосылки

Приверженность прямым пероральным антикоагулянтам (DOAC) у пациентов с фибрилляцией предсердий в повседневной практике может быть меньше, чем в клинических исследованиях .

Цели

Оценить соблюдение DOAC у пациентов с фибрилляцией предсердий в повседневной практике и определить предикторы несоблюдения.

Методы

Индивидуальные связанные данные о дозах пациентов с фибрилляцией предсердий, которые использовали DOAC, были получены от Фонда фармацевтической статистики, охватывающего Нидерланды в период с 2012 по 2016 год. Годовое соблюдение DOAC было рассчитано для первоначального DOAC как доля покрытых дней (PDC) ≥80%, а связь между клиническими переменными и приверженностью оценивалась с помощью логистической регрессии.Кроме того, мы измерили непостоянство, то есть пациентов, которые полностью прекратили прием DOAC в течение 1 года наблюдения.

Результаты

Всего было включено 4797 пользователей апиксабана, 20 454 ривароксабана и 18 477 пользователей дабигатрана. Средний возраст составил 69 лет (n = 43 910), что было одинаковым для типов DOAC. Общая доля пациентов с PDC ≥80% составила 76%, что было самым высоким показателем для апиксабана (87%), за которым следовали дабигатран (80%) и ривароксабан (69%). Многофакторный анализ показал, что возраст ≤60 лет, отсутствие сопутствующего употребления наркотиков были предикторами несоблюдения режима лечения.Среди пациентов с фибрилляцией предсердий, продолжавших лечение, 97% имели PDC ≥80%, по сравнению с 56% у тех, кто прекратил лечение DOAC в течение 1 года.

Выводы

Несоблюдение DOAC было связано с возрастом ≤60 лет и отсутствием сопутствующего употребления наркотиков. Несоблюдение режима лечения было выше у пациентов, которые позже прекратили лечение DOAC. Результаты нашего исследования подтверждают исследования вмешательств, направленных на улучшение приверженности.

Ключевые слова: приверженность, антикоагулянты, фибрилляция предсердий, отмена, фармакоэпидемиология, риск

1.ВВЕДЕНИЕ

Руководства по профилактике тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий рекомендуют прямые пероральные антикоагулянты (DOAC) в качестве лечения первой линии. ¹ Однако, хотя потенциальное преимущество DOAC перед лечением антагонистами витамина K (VKA) состоит в том, что они не требуют регулярного мониторинга, отсутствие мониторинга может привести к ухудшению приверженности к лечению. ² Хорошая приверженность более 95% к DOAC была отмечена в клинических испытаниях DOAC, ³ , но пациенты в этих исследованиях тщательно наблюдались, и признано, что такие уровни приверженности не наблюдаются в клинической практике.Действительно, обсервационные исследования показали более низкую степень приверженности к DOAC, чем сообщалось в клинических испытаниях, при этом 60–75% были полностью привержены в течение периода наблюдения в течение 12–24 месяцев. ⁴ Это проблематично, поскольку исследования показали, что несоблюдение режима DOAC связано с повышенным риском смертности от всех причин и тромбоэмболического инсульта. ^{5 , 6 , 7 , 8 , 9} Предыдущие исследования с использованием обоих VKA в качестве DOAC показали, что соблюдение режима лечения может быть улучшено за счет частых контактов с пациентами и выявления несоблюдения пациенты с помощью аптек и / или антикоагулянтных клиник. ^{10 , 11 , 12} Кроме того, возраст, пол, предыдущее использование АВК, высокая или низкая доза DOAC связаны с плохим соблюдением режима лечения, поскольку эти предикторы, как было показано, связаны с плохим соблюдением режима приема лекарств. предыдущие исследования. ^{13 , 14}

Целью нашего исследования было оценить соблюдение режима приема DOAC (т.е. апиксабана, ривароксабана или дабигатрана) в течение 1 года у большой популяции пациентов с фибрилляцией предсердий.Кроме того, мы оценили, связаны ли демографические и социально-экономические характеристики, такие как возраст, пол и социально-экономический статус, с лучшим соблюдением режима лечения и приводит ли раннее несоблюдение DOAC к его непостоянству.

2. МЕТОДЫ

2.1. Исследуемая популяция

2.1.1. Настройки и базы данных

Образцы употребления наркотиков можно изучить на основе информации о выдаче лекарств в аптеке. ¹⁵ В Нидерландах Фонд фармацевтической статистики (SFK) собирает данные о выдаче лекарств из> 95% местных аптек, но не содержит информации о клинических показаниях или результатах. ¹⁶ Данные SFK предоставляют подробную информацию о выдаваемых лекарствах, включая коды из анатомо-терапевтически-химической (АТХ) системы Всемирной организации здравоохранения, ¹⁷ предписанная доза и выданное количество. В текущем исследовании мы собрали данные об использовании DOAC (по коду ATC), с указанием дозы DOAC, количества выданных таблеток, даты выдачи, пола, возраста пациента, любой сопутствующей медикаментозной терапии и того, использовал ли пациент VKA до DOAC. инициации или переключился на АВК во время последующего наблюдения.ФСК также предоставил четырехзначные почтовые индексы пациентов, что позволило нам охарактеризовать социально-экономический статус района. Последняя информация была получена с использованием информации Нидерландского института социальных исследований, который ведет учет социально-экономического статуса района с использованием четырехзначных почтовых индексов. ¹⁸ Данные пациентов и аптек были получены анонимно. Ни один из пациентов не участвовал в постановке вопроса исследования или оценке результатов, а также не участвовал в разработке планов дизайна или проведения исследования.

2.2. Критерии включения

Мы включили всех пациентов, которым была проведена хотя бы одна доставка дабигатрана и ривароксабана DOAC с 1 января 2012 г. по 1 апреля 2016 г.

Дата индексации для пользователей дабигатрана и ривароксабана была первой дозой между 1 апреля 2012 г. и 1 апреля 2015 г. Включать только пользователей инцидентов и тех, у кого может быть как минимум 1 год наблюдения.

Дата индексации для пользователей апиксабана была первой выдачей апиксабана в период с 1 апреля 2013 г. по 1 апреля 2015 г., поскольку он был зарегистрирован в Нидерландах в апреле 2013 г. для профилактики системной эмболии при фибрилляции предсердий.Включать только тех, кто получил апиксабан, и тех, у кого может быть как минимум 1 год наблюдения. Таким образом, последний период включения длился с 1 апреля 2012 г. по 1 апреля 2015 г., и все включенные пациенты наблюдались в течение максимум 1 года. Эдоксабан DOAC не был включен, поскольку в течение исследуемого периода он еще не был одобрен в Нидерландах.

2.3. Критерии исключения

Чтобы максимизировать вероятность того, что были включены только случайные пользователи DOAC, мы исключили пациентов, которые получали дабигатран или ривароксабан 1 января 2012 г. и 1 апреля 2012 г.Пользователи DOAC, начавшие лечение после 1 апреля 2015 г., были исключены, так как за ними нельзя было наблюдать в течение 1 года. Хотя в SFK нет клинических показаний к отпускаемым лекарствам, показания DOAC можно оценить на основе первой дозы DOAC, что отличается от краткосрочной тромбопрофилактики, лечения венозного тромбоза и профилактики тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий. ¹⁹ В текущее исследование были включены только пациенты, принимавшие дозу, соответствующую фибрилляции предсердий.Следует отметить, что пациенты, которые использовали апиксабан 2,5 мг два раза в день (2 раза в день) в течение менее 6 недель, могли делать это как для профилактики венозного тромбоза, так и для профилактики тромбоэмболии при фибрилляции предсердий. Поскольку мы не могли различить эти две возможности, эти пациенты были исключены из дальнейшего анализа (n = 11 пользователей апиксабана, которые начали использование до 1 апреля 2015 г.).

2.4. Определение периода наблюдения

Пациенты находились под наблюдением в базе данных SFK, начиная с момента их первого назначения в период с 1 апреля 2012 г. по 1 апреля 2015 г.Последующее наблюдение закончилось через 1 год использования DOAC или когда они были признаны непостоянными.

2,5. Определение приверженности

Использование пациентом DOAC считалось со дня получения рецепта. Конец периода прописывания был определен как количество заполненных капсул / таблеток, деленное на предписанное количество капсул / таблеток в день. Пациенты считались непостоянными, если они не подавали новый рецепт в течение 90 дней после прекращения действия предыдущего.

Соблюдение DOAC было определено как дихотомическая переменная для доли охваченных дней (PDC), составляющей не менее 80%.Это ограничение PDC согласуется с опубликованными исследованиями. ^{5 , 20 , 21} PDC был рассчитан между временными рамками от первого предписания DOAC для начального лечения DOAC до конца последующего наблюдения. Поскольку пациенты могут хранить свои лекарства дома, дублирование рецептов было разрешено и было включено в расчет PDC. Для предотвращения состояний, при которых отсутствие даже одной таблетки может повлиять на исход заболевания, требуются уровни приверженности значительно выше 80%, как, например, в случае антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции или использования оральных контрацептивов для предотвращения беременности. ^{21 , 22} Это также верно для использования DOAC, поскольку его период полураспада короткий (9-17 часов), а уровни антикоагуляции могут вернуться к норме даже при пропуске одной суточной дозы. ^{23 , 24 , 25} Таким образом, мы также рассчитали PDC не менее 95% и не менее 99%. Поскольку несколько исследований показали, что 90% -ное соблюдение DAOC приводит к лучшим клиническим результатам, мы добавили PDC 90%. ^{7 , 8}

2.6. Определение лиц, прерывающих прием

Пациенты, которые не заполнили новую дозировку в течение 6 месяцев после предыдущей, считались прервавшими свое первоначальное лечение DOAC (которое было прекращено на> 90 дней или переведено на другой пероральный антикоагулянт). ²⁶

2.7. Переменные воздействия

Пациенты были классифицированы как потребители дабигатрана, ривароксабана или апиксабана, если они получили хотя бы один прием с кодами ATC B01AE07, B01AF01 или B01AF02, соответственно. DOAC можно вводить пациентам с фибрилляцией предсердий в различных дозировках. ¹⁹ С этой целью мы классифицировали потребителей дабигатрана как потребителей высоких доз, когда они получили первое назначение дабигатрана в дозе 150 мг два раза в день. и в качестве потребителей низких доз, когда они получили 110 мг два раза в день в качестве первого рецепта на дабигатран. В отношении ривароксабана пользователь высокой дозы был определен как принимающий ривароксабан 20 мг один раз в день (1 раз в сутки), а пользователь низкой дозы — как принимавший ривароксабан 15 мг 1 раз в сутки. Для апиксабана пользователь высокой дозы был определен при приеме апиксабана 5 мг два раза в день (бид), а пользователь низкой дозы — при приеме апиксабана 2.5 мг 2 раза в день. Как описано выше, пациенты с фибрилляцией предсердий в текущем исследовании должны были получать апиксабан в дозе 2,5 мг два раза в сутки в течение более 6 недель.

2,8. Сопутствующие переменные

Если пациенты получали АВК (код АТС B01AA) или любое другое сопутствующее лекарство в течение 180 дней до исходного уровня, мы определяли их как предыдущего пользователя АВК или сопутствующего пользователя, соответственно. SFK не предоставил нам никакой информации о том, какое сопутствующее лекарство использовалось пользователями DOAC, и мы не могли различить, использовали ли пациенты одно и то же лекарство в течение времени или разные лекарства.Поэтому мы решили использовать имеющуюся у нас информацию как дихотомическую переменную.

Социально-экономический статус района был собран с использованием базы данных «оценка статуса» Нидерландского института социальных исследований. ¹⁸ «Оценка статуса» района (область почтового индекса) основана на (1) среднем доходе домохозяйства, (2) процентном соотношении домохозяйств с низким доходом, (3) процентном соотношении жителей, не имеющих оплачиваемой работы, и (4) процент домохозяйств в среднем с низким уровнем образования.Оценка статуса объединяет эти четыре переменные в непрерывную переменную, где чем выше оценка, тем выше социально-экономический статус района. Мы априори определили высокий социально-экономический статус района как> 90-й процентиль оценки статуса в данных ФСК.

2.9. Статистический анализ

Базовые характеристики пользователей DOAC выражаются в числах и процентах или в виде средних значений и стандартных отклонений (SD).

Показатели приверженности были рассчитаны, как описано ранее, и уровни PDC ≥80%, ≥90%, ≥95%, ≥99% показаны для всех DOACS вместе и были стратифицированы для каждого типа DOAC.Впоследствии мы стратифицировали этот анализ для пациентов, продолжающих и прекращающих лечение, в течение 1 года наблюдения, и средние значения PDC были рассчитаны для пациентов со средним значением PDC ≥80% и <80%. Это дало следующие группы; то есть, все пациенты включены, средний PDC всех пользователей DOAC с PDC <80% и PDC ≥80%, продолжающие, средний PDC всех пользователей DOAC с PDC <80% и PDC ≥80%, прерыватели означают PDC всех пользователей DOAC с PDC <80% и PDC ≥80%.

Доступные характеристики пациента (возраст, пол, предыдущее использование АВК, высокая или низкая доза DOAC, социально-экономический статус и сопутствующее употребление наркотиков) были включены в многомерный логистический регрессионный анализ с пошаговой процедурой для определения предикторов, которые могут быть связаны с плохим соблюдением режима лечения. поскольку в предыдущих исследованиях было показано, что эти предикторы связаны с плохой приверженностью к лечению. ^{13 , 14}

Из базы данных SFK нельзя исключить возможность того, что пациент получал лекарства в разных аптеках в разное время. Если это произойдет, может показаться, что пациент не соблюдал режим приема в аптеке A, в то время как лекарства были получены сначала в аптеке A, а затем в аптеке B. анализ) всех пациентов, у которых был тот же год рождения, пол, почтовый индекс, сопутствующее употребление наркотиков, предыдущее употребление АВК и которые получали тот же исходный DOAC в течение периода наблюдения, что и другой пациент в регистре, и повторили вышеупомянутый анализ, чтобы убедиться, что это повлияет на основные результаты.

Все статистические анализы были выполнены с помощью SPSS для Windows, выпуск 24.0 (SPSS. Чикаго, Иллинойс).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Изученная популяция

Мы идентифицировали 92 718 пациентов, которые начали лечение DOAC в период с 1 января 2012 г. по 1 апреля 2016 г., на основе данных, предоставленных 1538 аптек в Нидерландах (79% от общего числа 1981 местных аптек в Нидерландах. в 2015 г.). ¹⁶ На рисунке показан процесс отбора пробы.После того, как мы применили критерии включения, в которых мы отделили преобладающих пользователей DOAC (n = 4826) от случайных пользователей DOAC (n = 87 352) и исключили пациентов, у которых тип или дозировка DOAC (n = 3427) не были указаны или у которых не сообщалось. два или более DOAC были прописаны одновременно (n = 12), было 83 913 пользователей DOAC, из которых большинство (n = 77 333) были идентифицированы как использующие дозу в соответствии с фибрилляцией предсердий. До 1 апреля 2015 г. было n = 43 910 человек, начавших курс DOAC (поскольку за этими пациентами можно было наблюдать не менее 1 года).Исходные характеристики этих пациентов с DOAC показаны в таблице. Средний возраст пациентов, принимавших апиксабан (70 лет; стандартное отклонение 10 лет), дабигатран (70 лет; стандартное отклонение 10 лет) или ривароксабан (69 лет; стандартное отклонение 11 лет), были одинаковыми. Большинство пациентов использовали ривароксабан (n = 20 454; 47%), затем дабигатран (n = 18 477; 42%) и апиксабан (n = 4979; 11%). Подавляющее большинство (≥99%) пациентов, принимающих DOAC, не использовали АВК до начала приема DOAC, что соответствует клиническим рекомендациям в Нидерландах, которые рекомендуют DOAC вместо АВК в качестве антикоагулянтного лечения с 2016 года. ²⁷

ТАБЛИЦА 1

Исходные характеристики пациентов с фибрилляцией предсердий

Низкая доза , N n (%) Высокая доза , N 27 9023 9010 909 9024

3.2. Несоблюдение режима лечения, общие результаты

Общая доля пациентов с PDC ≥80% составляла 76%. PDC ≥80% чаще всего обнаруживался у пользователей апиксабана (87%) и меньше всего — у пользователей ривароксабана (69%; таблица). Как и ожидалось, процент пациентов, которые придерживались своего лечения во время наблюдения, снижался, если использовалось более строгое определение приверженности (таблица). Если используется 95% PDC, 65% апиксабана, 55% дабигатрана и 44% пользователей ривароксабана будут иметь надлежащую приверженность.Для PDC ≥99% уровень приверженности составил 37% для апиксабана, 32% для дабигатрана и 23% для пользователей ривароксабана.

ТАБЛИЦА 2

Соблюдение DOAC у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые используют DOAC для профилактики тромбоэмболии

	DOAC		Апиксабан		Ривароксабан		Дабигатран
43 910		4979		20 454		18 477
Средний возраст, лет (СО)	69	(10)	70	(10)	69	(11)	70	(10)		Мужчины , n (%)	23691	(54)	2832	(57)	10290	(50)	10 569	(57)
Сопутствующее употребление наркотиков, n ( %)	38 631	(88)	4545	(91)	17667	(86)	16 419	(89)
Предыдущее воздействие VKA, n (%)	33	(0.1)	14	(0,3)	10	(0)	9	(0)
Социально-экономический класс a
> 90% процентиль, n (%)	4250	(10)	407	(8)	2007	(10)	1836	(10)	(10)	9198		739		2047		6412
Средний возраст, лет (СО)	74	(10)	80	(9)	75	(10)	73	(10)		9022 Мужчины , n (%)	4486	(49)	309	(42)	995	(49)	3182	(50)
Сопутствующее употребление наркотиков	8175	(89)	689	(93)	1861	(91)	5625	(88)
Предыдущее воздействие VKA, n (%)	6	0.1)	0	(0)	3	(0)	3	(0)
Социально-экономический класс a
> 90% процентиль, n (%)	902	(10)	55	(8)	226	(11)	621	(10)	(10)	(10)	34 712		4240		18 407		12 065
Средний возраст, лет (СО)	68	(10)	69	(10)	68	(11)	68	(10)		9022 Мужчины , n (%)	19205	(55)	2523	(60)	9295	(51)	7387	(61)
Сопутствующее употребление наркотиков, n (%)	30 456	(88)	3856	(91)	15 806	(86)	10794	(90)
Предыдущее воздействие VKA, n (%)	(0.1)	14	(0,3)	7	(0)	6	(0)
Социально-экономический класс a
> 90% процентиль, n (%)	3348	(10)	352	(8)	1781	(8)	1215

10081 9 0243 182603 (n = 398)

	DOAC (n = 43 910)		Апиксабан (n = 4979)		= 20 454)		Дабигатран (n = 18 477)
PDC ≥80%, n (%)	33165	(76)	4347	(87)	14070	(69)	14748	(80)
PDC ≥90%, n (%)	26603	(61)	3753	(75)	10830	53)	1202	(65)
PDC ≥95%, n (%)	22388	(51)	3235	(65)	9072	(443)	(55)
PDC ≥99%, n (%)	12466	(28)	(37)	4794	(23)	5846	(32)
Анализ чувствительности a	(n = 29 881)		(n = 13 495)		(n = 12 408)
(PDC ≥80%, (n%)	22 314	(75)	3444	(87)	9111	(68)	9759	(79)

3.3. Переменные, связанные с несоблюдением режима лечения у пользователей DOAC

В многофакторном анализе приверженность была связана с сопутствующим употреблением наркотиков, при этом те, кто принимал сопутствующие препараты, лучше соблюдали DOAC (таблица), как и пациенты пожилого возраста. Другие переменные, включая пол, предыдущее использование АВК, дозу DOAC и социально-экономический статус, не показали устойчивой связи с приверженностью тестируемым DOAC.

ТАБЛИЦА 3

Приверженность (PDC ≥80%) к DOAC у пациентов с фибрилляцией предсердий: Анализ подгрупп

0,28997 (0,77–1,22)48 908 90)09 (0,52–32,25) 9024 Мужчины5 343075 3474

	PDC ≥80%.Количество / общее количество (%)	Отношение шансов (95% ДИ)	Отношение шансов (95% ДИ) a
Апиксабан
VKA наивная	4334/4965 (87)	1 ссылка	1 ссылка
VKA с опытом	13/14 (9314)	1,62 (0,21–12,5)
Высокая доза DOAC	3704/4240 (87)	1 ссылка	1 ссылка
Низкая доза DOAC	643/739 (873)	0,79 (0,61–1,02)
Возраст ≤60 лет	579/699 (82)	1 справка	1 справка
Возраст 60–75 лет	2304 / 2636 (87)	1,44 (1,15–1,81)	1,38 (1,09–1,75)
Возраст> 75 лет	1464/1644 (89)	1,69 (1,31–2,17)	1,62 (1,23 –2,13) ​​
Мужчины	2448/2832 (86)	1 ссылка	1 ссылка
Женщины	1899/2147 (88)	1.20 (1,01–1,42)	1,13 (0,94–1,35)
Без сопутствующего препарата	271/434 (62)	1 справка	1 справка
Сопутствующее употребление наркотиков	5,23 (4,21–6,49)	5,18 (4,16–6,45)
Социально-экономический класс b
<25-й перк. (87)	1 ссылка	1 ссылка
25–75-й процент, n (%)	2315/2636 (88)	1.07 (0,88–1,30)	1,08 (0,88–1,33)
75–90-й перк, n (%)	499/576 (87)	0,96 (0,72–1,28)	0,99 (0,74–1,34 )
> 90% перк., N (%)	349/407 (86)	0,89 (0,65–1,23)	0,91 (0,66–1,27)
Ривароксабан
VKA наивная	14061/20 444 (69)	1 ссылка	1 ссылка
VKA с опытом	9/10 (903)	9/10 (903)	2,73 (0,34–21,74)
Высокая доза DOAC	12 369/18 407 (67)	1 ссылка	1 ссылка
Низкая доза DOAC	1701 2047 (83)	2,40 (2,13–2,71)	2,34 (2,06–2,64)
Возраст ≤60 лет	2367/3640 (65)	1 ссылка	1 ссылка
Возраст –75 лет	7629/11 053 (69)	1.85 (1,10–1,28)	1,19 (1,10–1,29)
Возраст> 75 лет	4065/5761 (71)	1,28 (1,17–1,39)	1,20 (1,10–1,32)
7734/10 290 (75)	1 справка	1 справка
Женщины	6336/10 164 (62)	0,55 (0,52–0,58)	0,53 (0,50–0,56)
Сопутствующий препарат отсутствует	1503/2787 (54)	1 справочный	1 справочный
Сопутствующий наркотик	12 567/17 667 (71)	2.11 (1,94–2,28)	2,10 (1,93–2,28)
Социально-экономический класс b
<25-й перк, n (%)
1 ссылка	1 ссылка
25–75-й перк, n (%)	6833/10 306 (66)	0,86 (0,80–0,92)	0,86 (0,80–0,93)
75 –90 процентов, n (%)	2206/3095 (71)	1.08 (0,98–1,19)	1,08 (0,98–1,12)
> 90% перк., N (%)	1513/2007 (75)	1,33 (1,18–1,50)	1,30 (1,15–1,47 )
Дабигатран
VKA наивная	14 743/18 468 (80)	1 ссылка	1 ссылка
VKA опытная	5/9 9024 0,3 9024 1.18)	0.28 (0,07–1,03)
Высокая доза DOAC	9902/12 065 (82)	1 справка	1 справка
Низкая доза DOAC	4846/6412 (76)	0,68 (0,68 (0,68) –0,73)	0,65 (0,60–0,71)
Возраст ≤60 лет	2148/2934 (73)	1 ссылка	1 ссылка
Возраст 60–75 лет	8071/9974 ( 81)	1,55 (1,41–1,71)	1.60 (1,45–1,76)
Возраст> 75 лет	4529/5569 (81)	1,59 (1,43–1,77)	1,91 (1,70–2,13) ​​
Мужчины	8715/10 569 ( 83)	1 справка	1 справка
Женщины	6033/7908 (76)	0,69 (0,64–0,74)	0,66 (0,62–0,72)
/	без сопутствующего препарата 2058 (66)	1 справка	1 справка
Сопутствующее употребление наркотиков	13 381/16 419 (82)	2.23 (2,02–2,46)	2,17 (1,96–2,40)
Социально-экономический класс b
<25-й перк, n (%)	1 ссылка	1 ссылка
25–75-й перк, n (%)	7457/9297 (80)	0,97 (0,88–1,06)	0,95 (0,87–1,05)
75 90% процентов	2294/2951 (78)	0,83 (0.74–0,93)	0,81 (0,72–0,91)
> 90% перк., N (%)	1453/1863 (79)	0,90 (0,79–1,03)	0,90 (0,79–1,04)

Затем мы стратифицировали приверженность DOAC для (прекращения) продолжения лечения DOAC, чтобы оценить, придерживались ли пациенты, которые прекратили лечение, по-разному (рисунки и). Мы обнаружили, что пациенты, которые прекратили лечение DOAC, имели более низкие показатели приверженности в течение 1 года наблюдения. Среди пациентов, которые прекратили лечение, 56% имели PDC ≥80% по сравнению с 97% для пациентов, которые продолжили лечение.Самая низкая приверженность была также у пациентов, которые прекратили лечение в первые 3–12 месяцев наблюдения (34% через 3 месяца, 33% через 6 месяцев, 45% через 9 и 41% через 12 месяцев; рисунок).

Среднее PDC,% пациентов с ФП с PDC <80% и PDC ≥80% для использования DOAC; стратифицированы для продолжения и прекращения. ФП, фибрилляция предсердий; DOAC, пероральные антикоагулянты прямого действия; PDC, доля охваченных дней

Среднее PDC,% пациентов с ФП с PDC <80% и PDC ≥80% для использования DOAC; стратифицированы для продолжения и прекращения через 3, 6, 9 и 12 месяцев.ФП, фибрилляция предсердий; DOAC, пероральные антикоагулянты прямого действия; PDC, доля охваченных дней

4. ОБСУЖДЕНИЕ

В этом популяционном исследовании пациентов, принимавших дозу DOAC в соответствии с фибрилляцией предсердий, мы наблюдали, что 76% пациентов придерживались DOAC, когда PDC был установлен на ≥80%. . Многофакторный анализ показал, что более молодой возраст и отсутствие сопутствующего употребления наркотиков были прогностическими факторами несоблюдения режима лечения. Мы также заметили, что доля пациентов, использующих DOAC с PDC ≥80% в нашем исследовании, была ниже для тех, кто прекратил лечение (56% по сравнению с 97% продолжающих лечение), и самой низкой для пациентов, которые прекратили лечение. в первые 3–6 месяцев наблюдения (34% через 3 месяца, 33% через 6 месяцев, 45% через 9 месяцев и 41% через 12 месяцев).Из протестированных DOAC у апиксабана был лучший профиль приверженности (87% пользователей имели PDC ≥80% по сравнению с 80% пользователей дабигатрана и 69% пользователей ривароксабана). В текущем исследовании несколько пациентов перешли с АВК на ДОАК (<1%). Скорее всего, это связано со сроками проведения нашего исследования (с 1 апреля 2012 г. по 1 апреля 2015 г.). В соответствии с голландскими руководящими принципами того времени пациенты, использующие АВК, не переводились на ДОАК. ^{27 , 28 , 29} Переключение с VKA на DOAC началось в 2016 году, и с тех пор оно увеличилось. ^{20 , 29} Таким образом, эти пациенты не были доступны для включения в период нашего исследования. Это также подтверждается в нашем предыдущем исследовании с использованием той же базы данных, но оно также включает пациентов, которые начали использовать DOAC в 2016 году. Предыдущее использование VKA в этой популяции составляло 8%. ²⁶

4.1. Сравнение с другими исследованиями

Мы нашли 11 наблюдательных исследований ^{4 , 5 , 13 , 14 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36} , которые исследовали приверженность пациентов к лечению DOAC, из которых 7 были ограничены пациентами с фибрилляцией предсердий с последующим наблюдением более 6 месяцы. ^{4 , 5 , 14 , 30 , 31 , 32 , 33} Доля пациентов с фибрилляцией предсердий с PDC ≥ 80% в пяти из этих исследований находились в диапазоне от 72% до 77%, ^{4 , 5 , 14 , 30 , 31 , 32 , 33} , что похоже на то, что мы обнаружили в нашем исследовании.Исследование Maura et al., Которое включало в общей сложности 22 267 пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших либо дабигатран (n = 11 141), либо ривароксабан (n = 11 126), обнаружило относительно низкую долю пациентов, использующих DOAC с PDC. ≥80% (61%). Однако после исключения переключателей и умерших пациентов доля пациентов, использующих DOAC с PDC ≥80%, увеличилась до сопоставимых 71%. ³² В исследование Coleman et al., В которое были включены пациенты с фибрилляцией предсердий, принимавшие либо ривароксабан (n = 11 052), либо дабигатран (n = 11 100). ³¹ доля пациентов, принимавших ривароксабан с PDC ≥ 80%, составляла 74% через 6 месяцев и 62% через 12 месяцев наблюдения, 65% через 6 месяцев и 52% через 12 месяцев для дабигатрана. Этот показатель приверженности ниже по сравнению с нашим исследованием. Разница может быть связана с используемым определением периода последующего наблюдения (через 12 месяцев 40–65% пациентов, принимавших ривароксабан и дабигатран, все еще находились под наблюдением, тогда как в нашем исследовании все пациенты наблюдались в течение 12 месяцев). Относительно низкая доля пациентов с PDC ≥80% во время раннего наблюдения соответствует данным наблюдательного исследования Yao et al., в который были включены пациенты с фибрилляцией предсердий, которые начинали лечение ривароксабаном (n = 12 336), дабигатраном (n = 10 235) или апиксабаном (n = 3900; 47,5%) с максимальным сроком наблюдения 6 месяцев. Доля пациентов с PDC ≥80% была самой высокой в ​​группе апиксабана (62%) по сравнению с пользователями дабигатрана (39%) и ривароксабана (51%). ³⁶ Другие четыре обсервационных исследования, в которых изучали приверженность пациентов лечению DOAC, включали пациентов, использующих неуказанный DOAC. ^{13 , 34 , 35 , 36} Доля пациентов с фибрилляцией предсердий с PDC ≥80% колебалась от 67% до 88%. ^{13 , 34 , 35 , 36} Широкий диапазон можно объяснить различиями во времени наблюдения, включая пациентов, различиями в определениях PDC и типе DOAC. Доля пациентов с фибрилляцией предсердий с PDC ≥80% была самой низкой (67%) в исследовании Tsai et al., В котором пациенты с фибрилляцией предсердий с опытом варфарина (n = 10 369) и без опыта варфарина (n = 7322) были включены в исследование с использованием базы данных аптек с максимальным сроком наблюдения 6 месяцев. ³⁷ В исследовании van den Heuvel et al. Была обнаружена самая высокая доля пациентов с PDC ≥80% (88%), но из этого исследования были исключены пациенты с только одним рецептом DOAC и периодом с последним действующим дозирование не принималось во внимание, что могло объяснить высокий уровень приверженности. ³⁸ В исследовании Harper et al. На дабигатране наблюдали 43 339 пациентов с фибрилляцией предсердий в течение 1 года. ¹⁴ Подобно нашим результатам, они обнаружили самый низкий уровень приверженности среди самых молодых пациентов, что также было показано в исследовании Perreault et al. ³⁹ Подводя итог, большинство этих вышеупомянутых исследований показывают относительно высокую долю пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих DOAC с PDC, примерно с принятой приверженностью ≥80%. ^{4 , 5 , 30 , 31 , 38 , 39 , 40 , 41}

Основная проблема при плохой приверженности к антикоагулянтам существует риск тромбоэмболии.В идеале для получения максимальной пользы лечение должно быть непрерывным, что, безусловно, относится к DOAC, поскольку эти препараты имеют короткий период полувыведения, и перерыв в лечении может быстро снизить их эффективность. ^{5 , 24 , 42 , 43} Исходя из предположения, что более высокий PDC с меньшей вероятностью подвергнет пациента риску, мы обнаружили, что соблюдение более строгого PDC 95% составляли 66% для апиксабана, 56% для дабигатрана и 51% для ривароксабана.Это было еще меньше для идеального PDC ≥99% (45% для апиксабана, 36% для дабигатрана и 32% для ривароксабана). Эти цифры вызывают опасения, что снижение риска инсульта, ожидаемое от DOAC, может быть неоптимальным в повседневной практике из-за небольшой доли пациентов, у которых PDC достигает 95% или выше. Потенциально степень приверженности DOAC может быть улучшена, например, с помощью конкретных действий фармацевтов, таких как телефонный контакт или личный контакт, когда пациент не соблюдает DOAC. ⁴⁴

4.2. Сильные и слабые стороны этого исследования

Сильные стороны нашего исследования — его популяционный дизайн и невыбранные участники. Ограничением этого исследования является то, что SFK не располагает информацией о точных показаниях для лечения DOAC, хотя мы могли бы приблизить это по разнице в первой дозе DOAC при фибрилляции предсердий по сравнению с венозным тромбозом или тромбопрофилактикой. Другие популяционные исследования, в которых был известен фактический диагноз фибрилляции предсердий. что делает вероятным, что использованная нами стратегия определения того, у кого была фибрилляция предсердий в базе данных SFK, действительна.Еще одним потенциальным ограничением является то, что SFK смогла предоставить данные только о 79% всех аптек в Нидерландах. Причина в том, что не все аптеки предоставили полные данные в течение периода исследования без переключения программных систем. Таким образом, причины, по которым эти аптеки не были включены, были рассмотрены наугад и не должны повлиять на наши результаты. Еще одним ограничением этого исследования является то, что мы не знаем причин, по которым пациенты не соблюдали или прекращали лечение антикоагулянтами, поскольку эта информация не была доступна в наших источниках данных.Однако кажется маловероятным, что кардиоверсия или возврат к синусовому ритму (после которого пациенту разрешается прекратить антикоагулянтную терапию) могут полностью объяснить высокий уровень несоблюдения режима лечения и отмены DOAC, который мы обнаружили в нашем исследовании только у меньшинства пациентов с предсердным поражением. возвращение фибрилляции к синусовому ритму после кардиоверсии (6–9% в течение 1,5 лет после начала фибрилляции предсердий). ^{45 , 46} Еще одно ограничение заключается в том, что SFK может предоставить нам только несколько характеристик, которые мы могли бы связать с несоблюдением режима лечения, и что точное использование сопутствующих лекарств было недоступно.Последним ограничением является то, что у нас был доступ только к данным о выдаче лекарств и что нам приходилось делать предположения о том, когда пациент перестал соблюдать режим или настойчиво. Однако используемые нами допущения широко используются в других фармакоэпидемиологических исследованиях приверженности и настойчивости. ²¹

В заключение, несоблюдение DOAC было связано с возрастом ≤60 лет и отсутствием сопутствующего употребления наркотиков. Несоблюдение режима лечения было выше у пациентов, которые позже прекратили лечение DOAC. Результаты нашего исследования подтверждают исследования вмешательств, направленных на улучшение приверженности.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Рукопись прочитана и одобрена для подачи всеми авторами. Работа, описанная в этой рукописи, является оригинальной и ранее не публиковалась и не представлялась. G.D.Z., N.V.R., W.M.L., M.T., F.A.K., F.J.M.V.D.M., F.R.R. и S.C.C. не заявлять о конфликте интересов. M.V.H. сообщает о получении грантовой поддержки от Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline и Aspen, а также о гонорарах за лекции от Bristol-Myers Squibb / Pfizer, Boehringer Ingelheim и Bayer HealthCare.

Прогнозирование транспортного шума с использованием регрессии землепользования — масштабируемый подход

После первого представления области исследования мы начинаем с компиляции независимых переменных-предикторов модели (выделены синим цветом на рис. 1). Чтобы представить уровень шума дорожного движения и соответствующее взаимодействие звуковой волны с окружающей средой, рассматриваются четыре различных входа: дорожная инфраструктура, застроенные конструкции (LoD1) и природная среда с точки зрения земного покрова (LCC) и топологии (DEM). .На этапе предварительной обработки эти данные интегрируются в соответствии с разрешением 10 × 10 м, которое обычно требуется в европейских исследованиях шума. Поскольку шум может распространяться на большие расстояния, контекстные эффекты охватываются при восьми радиусах движущегося окна в диапазоне от 12,5 до 1600 м. После выбора наиболее подходящего радиуса для каждой переменной предикторы встраиваются в моделирование. Производятся выборки аналогичных имитированных шумовых данных (выделены зеленым цветом), которые позже также называются виртуальными микрофонами. Среди четырех исследованных схем выборки два стратифицированных подхода требовали, чтобы в качестве страты были соответственно категории городского землепользования и классы шума.Наборы выборочных данных описываются статистически ( t -тест), прежде чем будут связаны с переменными-предикторами (выделены оранжевым цветом). Во время различных перекрестных проверок параметры оцениваются. И последнее, но не менее важное: оба данных используются для обучения окончательной модели, которая в конечном итоге применяется к большей области.

Рис. 1: Блок-схема группировки данных (прямоугольники) и методов (ромбы) по основным методическим этапам (цветной фон).

Черные линии иллюстрируют поток данных в целом, а серые линии обозначают вспомогательную информацию, необходимую только на отдельных этапах.Пунктирные элементы обозначают процессы выбора.

Область интереса

В этом исследовании мы приводим пример излучения и распространения транспортного шума в Кобленце и его окрестностях, немецком городе с 113 844 жителями, проживающими на 105 км. ² [29]. Город Кобленц представляет собой отличный случай для обучения модели из-за его различных типов построенных структур, неоднородной природной среды и топографии, разнообразной дорожной сети и пространственных нюансов шума. То есть, его административные границы охватывают различные структурные особенности: от плотной застроенной морфологии до сельских районов с низкой плотностью застройки и от равнин до крутых речных склонов у извилистых рек Рейн и Мозель (см.рис.S1).

Далее Кобленц окружен туристическим регионом Рейнской долины, определенным Немецким статистическим управлением (Destatis) и Федеральным управлением строительства и регионального планирования (BBSR). Этот крупный географический объект площадью 924 км, ² расположен вдоль реки Рейн и соединяет четыре города и 56 муниципалитетов с общей численностью населения 773 071 человек [29]. Мы выбрали этот район для развертывания окончательной модели LUR, поскольку он окружает город Кобленц и имеет с ним общие морфологические особенности.Это, в частности, пригородные постройки вдоль северной петли реки (например, Валлендар, Бендорф, Нойвид и т. Д.), А также сельхозугодья, выходящие на юг. Кроме того, интересно отметить, что из-за того, что основные дороги чаще всего проходят параллельно реке и, следовательно, за пределами этого привлекательного для туристов региона, данные о шумах доступны редко.

Данные моделирования шума выборки

Из-за дорогостоящего характера выборки для измерения шума схемы выборки, применяемые в других исследованиях, чаще стратифицированы [19,20,21,22, 25, 26, см. Также таблицу S1], чем случайные [ 24].Это неудивительно, поскольку стратифицированная выборка, как известно, более рентабельна [30]. Насколько нам известно, систематический подход к отбору проб еще не применен. Как при систематической, так и при случайной выборке единицы выборки отбираются независимо друг от друга с равной вероятностью, так как они могут лучше всего представлять полный набор данных (см. Первые два столбца на рис. 2). Однако, особенно при меньших размерах выборки, оба подхода могут также привести к относительно большим пробелам в области выборки.В соответствующей литературе размеры выборки варьируются от 40 (Жирона в [21]) до 729 (по пяти городам в [26]). Поскольку важность определения местоположения образцов подчеркивалась с самого начала LUR, связанных с шумом [15], мы моделируем его эффекты в этом исследовании с помощью 2000 виртуальных полевых кампаний. Таким образом, наши эксперименты по выборке систематически изменяют схему выборки, размер выборки и случайные влияния. Мы рассмотрели случайный, систематический и два варианта схем стратифицированной выборки, направленных на полное представление уровней шума.Последняя, ​​стратифицированная выборка, призвана гарантировать, что вся популяция хорошо представлена ​​при меньших затратах на сбор [30]. Мы воспроизводим подход Chang et al. [25], стратификация по категориям землепользования с использованием 22 различных классов LU / LC, определенных Европейским городским атласом [31] как страты. Аналогично, поскольку фактические данные о шуме уже преобладают, мы также стратифицировали выборки на основе приращения 5 дБ (А) (проиллюстрировано в третьем столбце на рис. 2). Далее, исследуя неопределенности, связанные с размером выборки, N был увеличен с 50, 100, 200, 500 до 1000 для каждой схемы выборки.Эти N s аналогичны предыдущим исследованиям (см. Таблицу S1) и не только. Что касается стратифицированной выборки, то немногочисленные внешние классы могут привести к фактическому меньшему количеству N , отобранному в конечном итоге (далее именуемому N _{с выборкой} ). Чтобы учесть систематическую ошибку генерации случайной выборки, мы повторяем каждый эксперимент с 100 различными начальными числами случайных чисел. В случае регулярной выборки это начальное число относится к смещению в сетке выборки.

Рис. 2: Иллюстрация схем выборки и различных концепций перекрестной проверки.

Выделенные точки (фиолетовые) представляют выборки, исключенные для отдельной итерации перекрестной проверки. Цветной фон показывает уровень шума в виде слоев. Пунктирные красные линии обозначают административные границы, используемые для блокировки перекрестной проверки.

В качестве справки мы рассмотрели моделирование шума для наших виртуальных кампаний в соответствии с требованиями ЕС. Местные власти Кобленца предоставили нам результаты моделирования за 2017 год (см. Центральный рис. S2). Такие карты, выполняющие КОНЕЦ, создаются, комбинируя входные данные высокого разрешения, такие как информация о движении и накопленный инвентарь, с моделями распространения трассировки лучей [13, 14].Выходные данные инженерного программного обеспечения имеют пространственное разрешение 10 × 10 м, непрерывные значения пикселей отображают смоделированный шум дорожного движения L _den . Таким образом, L _den находится в диапазоне от 12,8 до 88,3 дБ (A) со средним значением 51,0 дБ (A) и стандартным отклонением sd = 11,1. Преимущество использования карт шума END вместо фактических измерений на месте состоит в том, что они зависят от источника (например, шума дорожного движения) и обеспечивают ежегодные усредненные уровни звукового давления, которые являются основой для принятия политических решений.Кроме того, 1,05 миллиона пикселей нашей области исследования позволяют всесторонне исследовать эффекты выборки, что важно для оценки переносимости модели. Однако из-за разнородной сети инфраструктуры, а также различных топографических, застроенных и естественных морфологий уровни звукового давления не являются однородными (см. Карту на рис. S2 или таблицу S2 для описательной статистики по всем 30 районам, соответственно. Таблица S3 для описательной статистики по отношению к Атласу городов), но структурирована пространственно.На северо-востоке расположены две очень громкие и дальние слышимые автомагистрали, оказывающие влияние на значительную часть прилегающих районов. Оттуда через центр города в южном направлении проходит магистральная дорога, которая, наконец, соединяет восточные части города через реку Рейн. Основные дороги расположены вдоль берегов реки, а одна (B327) извилистая в гору на юго-юго-запад. Здесь хорошо показано, что масштабы распространения шума также зависят от окружающей природной среды.Масштабы b и c на рис. S2 подчеркивают местные эффекты, обусловленные морфологией и топографией сильно застроенных городов.

Выбранные уровни звукового давления L _den считаются измерениями виртуального микрофона. Для статистической оценки воздействия выборки репрезентативность каждой из 2000 виртуальных полевых кампаний оценивается путем агрегирования их среднего значения и стандартного отклонения. Затем они были соотнесены со всей совокупностью с использованием двустороннего теста t , предполагая, что дисперсии равны.

Переменные-предикторы

В целом предикторы LUR в исследованиях, связанных с шумом, варьируются от физической дорожной инфраструктуры [19,20,21,22,23,24,25,26], информации о дорожном движении [21, 22, 24,25, 26], окружающие постройки [20,21,22,23,24], участки землепользования / под покровом [19,20,21,22,23,24,25,26], вегетативные показатели [20, 22, 23 , 26], а также среди данных о погоде [25] и топографии [26] к любой другой вспомогательной информации, предположительно влияющей на переменную отклика. Основываясь на этой литературе и обзоре данных (см. Также Таблицу S1), мы наследуем наиболее общие черты и, стремясь к крупномасштабной воспроизводимости, уделяем приоритетное внимание общедоступным источникам данных на протяжении всего исследования.Чтобы включить контекстные эффекты, такие как расположение улиц, плотность застройки и доля зеленых насаждений, были использованы движущиеся окна. Соответствующие функции агрегирования (сумма, среднее и т. Д.) Зависят от переменной и их соответствующей географической рациональности, которая изложена ниже. Что касается радиусов, предыдущие исследования не пришли к соглашению о стандартизированном и общепринятом правиле их определения. Тем не менее, применяемые радиусы обычно находятся в диапазоне от 50 до 1000 м, а также некоторые конкретные масштабы уже использовались чаще (выделены жирным шрифтом в следующем перечислении).Что касается логарифмического поведения затухания шума, мы использовали систематически масштабированные радиусы 12,5, 25 , 50 , 100 , 200 , 400, 800 и 1600 м. Затем, следуя описаниям Ragettli et al. [22] и Liu et al. [26] априори был выбран наиболее подходящий радиус для каждого объекта. Для этого для каждой доступной переменной была подобрана двумерная линейная модель. Наиболее подходящий радиус для каждой переменной был выбран на основе наименьшей среднеквадратичной ошибки (RMSE).Таким образом, вместе с шестью объектами близости к дорогам, в конечном итоге была рассмотрена 21 объект.

Дорожная инфраструктура

В этом исследовании мы уделяем внимание транспортному шуму, издаваемому вдоль дорог. Следовательно, важна дорожная сеть и близость к ней. Мы берем пространственное расположение улиц из данных OpenStreetMap (OSM). Поскольку данные о количестве трафика отсутствовали, мы рассмотрели различные функциональные типы дорог: автомагистраль, магистраль, основная, вторичная, третичная и жилая дорога в качестве прокси для пропускной способности и ограничения скорости.Мы проверили пригодность этих метаданных, исследуя значения L _den в центре дороги. Последующие тесты ANOVA для значительно различающихся уровней шума между шестью типами дорог. Затем, будучи закодированы как фиктивные переменные [32], их эффекты были добавлены в модель для каждого типа дороги отдельно. Таким образом, мы различаем два типа эффекта — близость и суммарная длина дороги. В обоих случаях туннели были исключены на протяжении всего исследования [21].

При масштабе разрешения 10 × 10 м были получены значения близости к дорогам, такие как цифровые числа сетки, отображающие расстояние до ближайшей дороги в метрах.Мы рассматриваем этот растровый подход, проведенный Harouvi et al. [24], более чувствительный, чем векторные буферные кольца [19,20,21,22,23, 25], и, следовательно, оправдывает необходимость дополнительных вычислительных ресурсов. Известно, что вдоль этих градиентов с увеличением расстояния до источника уровни звука снижаются на логарифмической основе [33]. Следовательно, пространство функций было преобразовано в журнал.

Кроме того, для каждого местоположения учитывались все соседние дороги. Это позволяет накапливать несколько открытых участков дороги, например на перекрестках и многополосных дорогах.Для этого мы сначала растеризуем входные объекты, где значение каждой ячейки представляет собой длину прилегающей дороги, умноженную на количество полос, как это рекомендуется в Европейском руководстве по эффективной практике [34]. Если последний атрибут был недоступен, по умолчанию используется один. Затем суммарная длина дороги была суммирована [19, 20, 21, 22, 23, 25, 26] с использованием систематически масштабируемых движущихся окон, определенных выше.

Морфология города

Здания и соответствующие им объемы также важны для распространения звука [35,36,37].С одной стороны, их фасад, обращенный к излучению, отражает звук. Это очень хорошо иллюстрируют густые уличные каньоны, которые, как известно, повышают уровень шума [38]. Наоборот, на стороне зданий, обращенной к дороге, уровень шума значительно ниже. Чтобы включить морфологию городов, в модель добавляются данные о площади зданий и высоте на основе общенациональных данных уровня детализации 1, установленного Федеральным агентством картографии и геодезии [39].

Затем, используя движущиеся окна, определенные выше, окрестность была интегрирована в список предикторов путем усреднения средней застроенной высоты.Подобно индексу топографического положения (TPI), введенному Вейссом [40], значения были нормализованы путем вычитания застроенной высоты центрального пикселя. Положительные значения обозначают превосходные местоположения, а отрицательные значения представляют собой местоположения, расположенные ниже, чем их окружение (долины). Следовательно, эти значения соответствуют громкости, доступной для распространения звука.

Природная среда

Подобно искусственной среде, окружающая топография имеет важное влияние на распространение звука [41].Поэтому EU-DEM [42] был масштабирован до разрешения 10 × 10 м с использованием билинейной интерполяции. Соответствующий TPI также был получен для указанных выше радиусов подвижного окна.

Кроме того, распространяющиеся звуковые волны взаимодействуют с поверхностью земли [43]. В то время как плоские и твердые поверхности, такие как водоемы и некоторые искусственные материалы, обладают отражающими акустическими свойствами, другие, мягкие или пористые материалы обладают поглощающими эффектами [41, 44]. В случае растительного покрова эксперименты по сравнению распространения шума на участках, покрытых деревьями, с такими, покрытыми травой, показали, что этот эффект пропорционален биомассе [45, 46].В нашем исследовании мы представляем земную поверхность с помощью классификации земного покрова, полученной с помощью дистанционного зондирования [47]. Этот общедоступный продукт, рассчитанный на основе разновременного набора данных Sentinel-2 с использованием эталонных образцов обследования Land-Use / -Cover Area, этот общедоступный продукт с общей точностью 93,1% имеет те же пространственные свойства, что и эталонные единицы, определенные выше. Он включает семь классов земного покрова, которые, как ожидается, будут важны для картирования шума: искусственная земля, открытый грунт, водные территории, а также подробная информация о растительной биомассе и ее сезонности (многолетние растения с низким содержанием, многолетние растения с высоким уровнем, сезонные низкие и высокие уровни сезонной растительности).В рамках процесса гармонизации данных каждый класс земного покрова рассматривается отдельно [32]. Движущиеся окна вычисляли соответствующую долю земельного покрова для каждого заданного радиуса окрестности в процентах.

Моделирование

Чтобы систематически проверять возможности и ограничения наших различных экспериментов с выборкой, мы выбрали линейную регрессию наименьших квадратов. Чаще всего они используются в данном тематическом контексте [19, 21, 23,24,25]. Кроме того, их вычислительная сложность управляема.Это актуально как для повторяющегося обучения наших 2000 виртуальных полевых кампаний, так и для прогнозирования. Что касается разрешения 10 × 10 м, очень важно, чтобы модель могла быть развернута на более широких площадях, представляющих интерес. Сосредоточившись на выборке артефактов, мы выбрали простую и последовательную реализацию модели и исключили вариативность между экспериментами, не рассматривая подходы прямого (как в [21,22,23, 25]) или обратного выбора [19, 20, 24, 26].

Характеристики модели оцениваются с использованием пяти дополнительных вариантов перекрестной проверки и трех показателей точности.Перекрестная проверка — это распространенный подход, направленный на статистически независимую оценку, особенно интересную при небольших размерах выборки. Оставляя n случайных выборок, модель подбирается без этих n выборок и сравнивается с ними на следующем этапе (ср. Строки на рис. 2). При этом доступна независимая мера для количественной оценки переносимости модели. Обычно (как в [20,21,22, 25, 26] n — это единица (в дальнейшем именуемая LOOCV) или (как в [19, 24, 26]) дробь, например.g., 10% случайных выборок (в дальнейшем именуемые LGOCV _10% без исключения группы). Подобно Liu et al. [26], в этом исследовании мы реализовали LOOCV, LGOCV _10% , LGOCV _25% и LGOCV _50% . Однако, особенно когда данные структурированы, например, по ландшафту, пространственная автокорреляция может поставить под угрозу центральное предположение о том, что данные обучения и оценки независимы, например, нельзя сделать никаких выводов относительно переобучения [28]. Для таких приложений Roberts et al.[28] рекомендовали блокировать (хотя деление не обязательно должно быть прямоугольным) соответственно выборки перекрестной проверки. То есть модель обучается на одной части города, а затем тестируется в новой, невидимой области. Поскольку пространственный перенос представляет особый интерес в нашем исследовании, мы рассматриваем два подхода: LSOCV _Admin не учитывает один из 30 пространственных районов Кобленца, а второй, LSOCV _Urb.Atl. проверяет переносимость путем блокирования выборок на основе структур городских поселений.Это достигается за счет использования в виде блоков геометрии полигонов 22 различных классов LU / LC из набора данных European Urban Atlas [31].

Мы оцениваем точность моделей путем расчета коэффициента детерминации ( R ² ), среднеквадратичной ошибки (RMSE) и средней абсолютной ошибки (MAE). Во время перекрестной проверки метрики точности были сведены в среднее значение и стандартное отклонение. Кроме того, для каждого эксперимента с выборкой мы подбираем общую модель, включающую все образцы.Хотя метрики точности для этой модели не указывают на ее переносимость, предполагается, что она лучше всего обучена и должна применяться на новых данных [28]. Несоответствие между метриками перекрестной проверки и общей точности указывает на внутреннюю валидность модели [25]. Согласно Eeftens et al. [48], разница R ² <0,15 напоминает робастную модель. В конце концов, после выбора окончательной модели на основе этих оценок, она была развернута в соседних общинах в долине Рейна.

Чем занимаются малые предприятия [с комментариями и обсуждением] в JSTOR

Абстрактный

Мы показываем, что большинство владельцев малого бизнеса сильно отличаются от предпринимателей, которых часто имеют в виду экономические модели и политики. Используя новые данные, взятые из выборки предпринимателей непосредственно перед тем, как они начнут свой бизнес, мы показываем, что немногие малые предприятия намерены вывести новую идею на рынок или выйти на необслуживаемый рынок. Вместо этого большинство намеревается предоставить существующую услугу существующему рынку.Кроме того, мы обнаружили, что у большинства малых предприятий нет особого желания расти или вводить новшества каким-либо наблюдаемым способом. Мы показываем, что такое поведение соответствует отраслевым характеристикам большинства малых предприятий, которые сосредоточены среди квалифицированных мастеров, юристов, агентов по недвижимости, поставщиков медицинских услуг, мелких лавочников и рестораторов. собственный начальник, гибкий график работы и т. д.) играет первостепенную роль в принятии решения о создании бизнеса.Наши результаты показывают, что важность предпринимательского таланта, предпринимательской удачи и финансовых трудностей в объяснении распределения компаний по размеру может быть переоценена. В заключение мы обсудим возможные последствия наших выводов для политики.

Информация о журнале

Документы Брукингса по экономической деятельности содержат статьи, отчеты и основные моменты дискуссий, проведенных на конференциях Группы Брукингса по экономической деятельности. Экспертиза группы сосредоточена на «живых» проблемах экономической деятельности, которые стоят перед лицом, определяющим государственную политику, и исполнительной властью в частном секторе.Особое внимание уделяется недавним и текущим экономическим событиям, которые имеют прямое отношение к современной ситуации или особенно сложны, поскольку они расширяют наше понимание экономической теории или предыдущих эмпирических результатов. Такие вопросы обычно являются количественными, а результаты исследований часто статистическими. Тем не менее, во всех статьях и отчетах рассуждения и выводы изложены в форме, понятной для заинтересованного, информированного неспециалиста, а также в форме, полезной для специалиста по макроэкономике.Короче говоря, статьи преследуют несколько целей: тщательный и проницательный профессиональный анализ, своевременность и актуальность для текущих проблем, а также ясное изложение.

Информация об издателе

Институт Брукингса — независимая беспартийная организация, посвященная на исследования, анализ, образование и публикации, посвященные вопросам государственной политики в области экономики, внешней политики и государственного управления. Цель учреждения деятельности заключается в улучшении работы американских институтов и качества государственной политики с помощью социальных наук для анализа возникающих проблем и предложения практические подходы к этим вопросам в языке, ориентированном на широкую публику.В своих конференциях, публикациях и других мероприятиях Брукингс выступает в роли мост между наукой и политикой, приносящий новые знания в внимание лиц, принимающих решения, и предоставление ученым большего понимания общественности вопросы политики. Деятельность института осуществляется в рамках трех исследовательских программы (экономические исследования, исследования внешней политики и государственные исследования), а также через Центр просвещения в области государственной политики и Брукингс Institution Press.

% PDF-1.4 % 2657 0 объект > эндобдж xref 2657 99 0000000016 00000 н. 0000006866 00000 н. 0000007091 00000 н. 0000007129 00000 н. 0000007661 00000 н. 0000007819 00000 п. 0000007966 00000 н. 0000008126 00000 н. 0000008273 00000 н. 0000008462 00000 п. 0000008612 00000 н. 0000009804 00000 п. 0000010331 00000 п. 0000010519 00000 п. 0000011715 00000 п. 0000012909 00000 п. 0000014103 00000 п. 0000023553 00000 п. 0000023852 00000 п. 0000026540 00000 п. 0000026736 00000 п. 0000027369 00000 п. 0000027584 00000 п. 0000027688 00000 н. 0000027938 00000 н. 0000033863 00000 п. 0000034078 00000 п. 0000034695 00000 п. 0000035333 00000 п. 0000045937 00000 п. 0000046145 00000 п. 0000046923 00000 п. 0000047508 00000 п. 0000048701 00000 п. 0000048943 00000 н. 0000054260 00000 п. 0000054471 00000 п. 0000055051 00000 п. 0000055624 00000 п. 0000056148 00000 п. 0000057342 00000 п. 0000057462 00000 п. 0000058529 00000 п. 0000058724 00000 п. 0000059175 00000 п. 0000059665 00000 п. 0000060864 00000 п. 0000060903 00000 п. 0000061554 00000 п. 0000065181 00000 п. 0000065368 00000 п. 0000065849 00000 п. 0000066372 00000 п. 0000066905 00000 п. 0000068099 00000 п. 0000069086 00000 п. 0000069337 00000 п. 0000075644 00000 п. 0000075859 00000 п. 0000076474 00000 п. 0000076669 00000 п. 0000077096 00000 п. 0000077574 00000 п. 0000080268 00000 п. 0000080786 00000 п. 0000080861 00000 п. 0000081089 00000 п. 0000081210 00000 п. 0000081397 00000 п. 0000081622 00000 п. 0000081777 00000 п. 0000081956 00000 п. 0000082214 00000 п. 0000082381 00000 п. 0000082622 00000 п. 0000082878 00000 п. 0000083063 00000 п. 0000083252 00000 п. 0000083465 00000 п. 0000083686 00000 п. 0000083901 00000 п. 0000084090 00000 п. 0000084331 00000 п. 0000084520 00000 п. 0000084699 00000 н. 0000084888 00000 н. 0000085055 00000 п. 0000085236 00000 п. 0000085450 00000 п. 0000085656 00000 п. 0000085835 00000 п. 0000086046 00000 п. 0000086223 00000 п. 0000086453 00000 п. 0000086707 00000 п. 0000086947 00000 п. 0000087186 00000 п. 0000087397 00000 п. 0000002276 00000 н. трейлер ] / Назад 1226170 >> startxref 0 %% EOF 2755 0 объект > поток hY {Tg / + I $ \! 1ie: H { 1 «[n @tu.t`4MOwV.YP!QEzF@xzVȖ3 պ LJZ | gGT 亱 ْɡ ew˥ | m8Zq ߌ «- k ڢ K9N ‘+ | mTrÜv c΄a = ~ $ ͩ! 5KE6 \ a7 (S8R ذ Rqzglq} 0

Обоснование и доказательства использования ингибиторов SGLT2 как лечения недиабетической клубочковой болезни — FullText — Glomerular Diseases 2021, Vol. 1, No. 1

Абстрактные

Предпосылки: Недавние исследования показывают, что ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2i), первоначально одобренные для гликемического контроля у пациентов с диабетом 2 типа, также обладают ренопротекторным действием независимо от воздействия на дисгликемию.Более того, недавняя работа показывает, что лечение SGLT2i может быть эффективным у пациентов с недиабетическим хроническим заболеванием почек, включая первичные и вторичные гломерулярные заболевания. Резюме: SGLT2i снижает уровень глюкозы в крови путем блокирования резорбции глюкозы в ранних проксимальных канальцах почек через транспортер глюкозы, SGLT2, что приводит к усилению экскреции глюкозы с мочой. Недавние исследования показывают, что SGLT2i может оказывать плейотропное действие на клетки, отличные от клеток проксимальных канальцев.SGLT2i снижает нагрузку на клубочки за счет снижения внутриклубочкового давления, тем самым улучшая гиперфильтрацию, если она присутствует, а также может снизить системное кровяное давление. SGLT2i также может действовать непосредственно на эндотелиальные клетки, возможно, посредством модуляции эффектов молекул адгезии и уменьшения воспалительных цитокинов и активных форм кислорода. SGLT2i может оказывать прямое противовоспалительное и антифибротическое действие на почечные канальцы. Некоторые сообщения предполагают прямое защитное действие на подоциты и мезангиальные клетки.Здесь мы представляем обзор потенциальных механизмов ренопротекции, терапевтического применения и потенциальных побочных эффектов SGLT2i у пациентов с недиабетическими гломерулярными заболеваниями, основанный на данных исследований, проведенных на клетках, экспериментальных животных и людях. Ключевые сообщения: SGLT2i может быть многообещающим дополнением к арсеналу средств лечения гломерулярных заболеваний. Однако неясно, в какой момент естественного течения конкретных гломерулярных заболеваний (иммунных или неиммунных) SGLT2i может быть полезен.Кроме того, необходимы дальнейшие исследования для оценки долгосрочной эффективности и безопасности SGLT2i у пациентов с недиабетическими гломерулярными заболеваниями.

© 2021 Автор (ы) Опубликовано S. Karger AG, Базель

---

Введение

Несмотря на недавний прогресс в фармакологических вмешательствах, острые и хронические клубочковые заболевания продолжают приводить к значительной заболеваемости и смертности [1]. Основная этиология клубочковых заболеваний разнообразна, что приводит к множеству различных потенциальных терапевтических мишеней (рис.1). В настоящее время блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС) являются стандартом лечения и обеспечивают терапевтический эффект за счет снижения системного и внутриклубочкового давления, а также за счет прямого воздействия на различные типы почечных клеток, действующих на молекулярном уровне.

Рис. 1.

Потенциальные ренопротекторные механизмы SGLT2i при недиабетической гломерулярной болезни. Сплошные линии указывают на прямые эффекты SGLT2i, а пунктирные линии указывают на косвенные эффекты. SGLT2i, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2; GEC, гломерулярная эндотелиальная клетка; GBM, клубочковая базальная мембрана.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2i), недавно представленные для лечения сахарного диабета, снижают уровень глюкозы в крови, блокируя проникновение глюкозы в клетки проксимальных канальцев почек через переносчик SGLT2, что приводит к усилению экскреции глюкозы с мочой. Недавно ряд исследований у пациентов с диабетом 2 типа (T2D) продемонстрировал, что SGLT2i неожиданно проявляет ренопротекторные эффекты независимо от его глюкозоснижающих эффектов [2-4]. Более того, похоже, что SGLT2i может также обладать плейотропными эффектами на клеточном уровне за пределами проксимального канальца.Кроме того, недавнее рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) DAPA-CKD продемонстрировало, что SGLT2i замедляет прогрессирование диабетической и недиабетической ХБП [5]. Взятые вместе, данные показывают, что SGLT2i может иметь место в стандартной терапии ХБП.

Гломерулярные заболевания могут быть иммунными или неиммунными. Из имеющихся данных кажется, что SGLT2i не нацелен на патомеханическую этиологию иммуно-опосредованных гломерулярных заболеваний. Скорее, он может уменьшить повреждение, расположенное ниже по течению, по сравнению с исходными повреждениями клубочков (рис.1).

Почему SGLT2i, которые в основном действуют в проксимальных канальцах, оказывают влияние на клубочки и другие места? В этом обзоре мы рассматриваем различные исследования от клеток и животных моделей до людей и суммируем предложенные механизмы, с помощью которых SGLT2i может обеспечивать ренопротекцию при недиабетических гломерулярных заболеваниях (Рис. 1). Поскольку исследования SGLT2i, применяемые специально для недиабетической ХБП как у людей, так и у животных, ограничены (Таблицы 1, 2) [5–16], мы также подчеркиваем значение соответствующих результатов исследований диабета.Наконец, мы рассматриваем, является ли SGLT2i потенциальным вариантом лечения пациентов с недиабетическими гломерулярными заболеваниями.

Таблица 1.

Экспериментальные исследования SGLT2i при недиабетических заболеваниях почек

Таблица 2.

Клинические исследования SGLT2i при недиабетической ХБП

SGLT и их эффекты

В условиях эугликемии почки реабсорбируют почти всю глюкозу. клубочки через два транспортера глюкозы: натрий-глюкозный котранспортер 1 (SGLT1) и SGLT2.SGLT2 — это низкоаффинный переносчик глюкозы с высокой емкостью, экспрессирующийся в апикальной мембране ранних сегментов S1 / S2 проксимальных канальцев, на который приходится> 90% реабсорбции глюкозы [17]. SLC5A2 кодирует SGLT2 и является геном, вызывающим семейную почечную глюкозурию. Оставшаяся люминальная глюкоза достигает нижележащих сегментов S2 / S3 проксимального канальца и реабсорбируется высокоаффинным транспортером глюкозы с низкой емкостью SGLT1. SGLT1 кодируется SLC5A1 и также экспрессируется в слизистой оболочке тонкой кишки [18].Сообщалось, что реабсорбция глюкозы через SGLT1 увеличивается, когда SGLT2 не экспрессируется (ген SLC5A2 удален) или ингибируется SGLT2i, или когда фильтруемая глюкоза увеличивается в условиях диабета [17].

Тубулярная экспрессия SGLT2 при гломерулярных заболеваниях

Важным моментом, который следует обсудить при рассмотрении расширения применения SGLT2i при недиабетических гломерулярных заболеваниях, является разница в экспрессии SGLT2 между диабетическими и недиабетическими почками. Распространенность экспрессии SGLT2 наиболее часто изучалась на пациентах и ​​моделях животных с диабетом по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы без диабета.Большинство исследований на животных показали повышенную экспрессию SGLT2 как при диабете 1 типа (T1D), так и при T2D, за исключением мышей с индуцированным стрептозотоцином диабетом [19, 20]. У людей есть противоречивые результаты в отношении содержания SGLT2 у пациентов с диабетом по сравнению со здоровыми людьми без диабета [21, 22]. Таким образом, возник вопрос о том, сравнимо ли использование или эффект SGLT2i у недиабетических пациентов с таковым у пациентов с диабетом. Также неизвестно, соответствует ли эффективность SGLT2i уровню экспрессии SGLT2.Действительно, Rajasekeran et al. [7] сообщили, что уровни мРНК SGLT2 почек в биоптатах почек от пациентов с вторичным FSGS, связанным с ожирением ( n = 6), были значительно ниже, чем уровни в здоровой контрольной группе (донорская почка трансплантата, n = 6). Напротив, данные Сети исследований нефротического синдрома (NEPTUNE) продемонстрировали, что уровни мРНК SGLT2 в канальцах были одинаковыми в биоптатах пациентов с гломерулонефритом и тканях почек от нормальных контролей (доноров почек), и выражения были одинаковыми для разных подтипов нефротического синдрома. (мембранозная нефропатия, болезнь минимальных изменений, FSGS и IgA-нефропатия) [22].Экспрессия тубулярной мРНК SGLT2 положительно коррелировала с предполагаемой СКФ (рСКФ) и гликированным гемоглобином и обратно коррелировала с интерстициальным фиброзом, предполагая, что стадии ХБП могут быть ключевым фактором, влияющим на экспрессию SGLT2 [22]. Кроме того, недавние данные исследований DAPA-HF и DAPA-CKD подтверждают концепцию, что SGLT2i может функционировать даже при недиабетических состояниях, поскольку как кардио-, так и ренопротекторные эффекты дапаглифлозина были одинаковыми у пациентов с диабетом или без него [5, 23].

Влияние SGLT2i на внутриклубочковое давление

Потеря нефрона из-за гломерулярной болезни приводит к компенсаторному ответу в сохраненных нефронах с повышенным внутриклубочковым давлением, гломерулярной гипертрофией и гиперфильтрацией, что приводит к дальнейшему повреждению клубочков в оставшихся нефронах [24]. Снижение нагрузки на клубочки за счет снижения внутриклубочкового давления долгое время считалось жизнеспособной стратегией для сохранения оставшейся функции нефрона при многих формах ХБП.Лечение ХБП, основанное на этой концепции, включает низкобелковую диету и блокаду РАС, но недавние исследования показали, что SGLT2i также влияет на внутриклубочковую гемодинамику, что приводит к снижению внутриклубочкового давления.

Механизмы улучшения почечной гемодинамики с помощью SGLT2i изучены не полностью. Обе теории афферентных и эфферентных путей в почечных артериолах были предложены посредством прегломерулярной вазоконстрикции, индуцированной активацией тубуло-гломерулярной обратной связи (TGF) [25] и постгломерулярной вазодилатацией [26], соответственно.TGF представляет собой сложную ауторегуляторную систему обратной связи, которая контролирует СКФ на основе количества NaCl, доставленного в плотное пятно в юкстагломерулярном аппарате [27]. Когда плотное пятно чувствует повышенное содержание NaCl, это способствует высвобождению аденозина. Аденозин через активацию рецептора A1 на афферентной артериоле активирует фосфолипазу C с последующим высвобождением инозитолтрифосфата и диацилглицерина, что приводит к клеточной деполяризации и притоку внутриклеточного кальция, что приводит к сужению афферентной артериолы и падению СКФ.Ингибирование SGLT2 путем блокирования реабсорбции натрия в проксимальных канальцах увеличивает дистальную доставку натрия и, следовательно, снижает СКФ через TGF. Дополнительный постулируемый механизм увеличения доставки натрия к плотному пятну заключается в том, что SGLT2i может также снижать активность обменника 3 Na ⁺ / H ⁺ 3 (NHE3), другого переносчика натрия, совместно локализованного с SGLT2, тем самым блокируя большую часть натрия. реабсорбция в проксимальных канальцах [28]. Механизм функциональной связи между NHE3 и SGLT2 не совсем ясен, но было высказано предположение, что может быть вовлечено 17-kDa мембранно-ассоциированный белок / NHE-регуляторный кофактор 3 и / или фосфорилирование NHE3 [29].

Мы и другие сообщали, что SGLT2i снижает СКФ в моделях мышей T1D (Акита) и T2D ( дБ / дБ ) [30-32]. Более того, используя методы многофотонной микроскопии in vivo, Kidokoro et al. [33] показали, что повышенная СКФ одиночного нефрона у мышей Akita снижалась при лечении эмпаглифлозином, и что антагонист аденозинового рецептора A1, который блокирует TGF, ослаблял действие эмпаглифлозина на СКФ. Это наблюдение предполагает, что передача сигналов аденозина в TGF может быть ключевым регулятором изменений клубочковой гемодинамики с помощью SGLT2i.Влияние SGLT2i на СКФ также определялось у пациентов с СД1: лечение эмпаглифлозином в течение 8 недель значительно снижало измеренную СКФ (клиренс инулина) у пациентов с гиперфильтрацией на исходном уровне ( N = 27) [25]. Считается, что это гемодинамическое изменение объясняет первоначальное резкое падение рСКФ, о котором сообщалось у пациентов с СД2, несмотря на последующую стабилизацию рСКФ [2-4].

Важный вопрос заключается в том, можно ли снизить внутриклубочковое давление с помощью SGLT2i при недиабетической ХБП.Используя 5/6 нефрэктомированных крыс, модель прогрессирующей ХБП, напоминающей ФСГС у людей, Zhang et al. [6] сообщили, что снижение СКФ (измеренное по клиренсу FITC-инулина), вызванное нефрэктомией 5/6, несколько снизилось при лечении дапаглифлозином в течение 12 недель (таблица 1а). Однако эти авторы также показали, что дапаглифлозин не улучшал протеинурию или повреждение клубочков при гистопатологическом исследовании [6]. Напротив, Rajasekeran et al. [7] сообщили, что лечение дапаглифлозином в течение 8 недель не изменило СКФ или протеинурию у крыс с субтотальной нефрэктомией (таблица 1b).В клинических исследованиях в небольшом пилотном исследовании лечения дапаглифлозином в течение 8 недель у пациентов с ФСГС ( n = 10) наблюдалась незначительная тенденция к снижению СКФ и эффективного почечного плазменного потока в группе дапаглифлозина (таблица 2а) [7]. ]. Недавно та же группа опубликовала исследование DIAMOND, первое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование SGLT2i на пациентах с недиабетической ХБП, которые исходно принимали стабильные блокаторы РАС (Таблица 2b, n = 53, включая пациентов с нефропатией IgA, FSGS). , гипертоническая нефропатия и другие патологии), которые показали значительное снижение измеренной СКФ (через клиренс иогексола) на -6.6 мл / мин на 1,73 м ² (от -9,0 до -4,2; p <0,0001) после 6 недель лечения дапаглифлозином, которое было полностью обратимым после отмены препарата, хотя протеинурия не изменилась во время наблюдения [16] . Эти результаты предполагают, что SGLT2i, вероятно, вызывает функциональные изменения почечной гемодинамики у людей, не страдающих диабетом. Очевидно, что необходимы более долгосрочные исследования, чтобы подтвердить, приведет ли это изменение почечной гемодинамики к общему положительному влиянию на почечный исход у пациентов с недиабетическими заболеваниями клубочков.

Влияние SGLT2i на системное АД

Поскольку афферентная артериола передает системное артериальное давление (АД) в каждый клубочек, влияя на внутриклубочковое давление и утечку белка, нормализация системного АД у пациентов с артериальной гипертензией является одной из наиболее важных стратегий лечения ХБП. Было признано, что снижение АД является частью уникальных негликемических эффектов SGLT2i. Мета-анализ 43 РКИ с 22 528 пациентами с СД2 показал, что SGLT2i последовательно вызывал снижение АД, средняя разница -2.46 мм рт. Ст. (95% доверительный интервал [ДИ]: от -2,86 до -2,06) для систолического и -1,46 мм рт.ст. (95% ДИ: от -1,82 до -1,09) для диастолического АД [34]. Более того, РКИ с участием пациентов с СД1 показали, что SGLT2i снижает АД дозозависимо [35, 36].

Такие отчеты содержат результаты, противоречащие опубликованным исследованиям на животных, включая наши отчеты, в которых снижение АД противоречиво [30, 31, 37]. Один интригующий отчет показал, что лузеоглифлозин не снижал АД у крыс T2D, но комбинация лузеоглифлозина и лизиноприла значительно снижала АД больше, чем у крыс, получавших монотерапию лизиноприлом, предполагая, что блокаторы SGLT2i и RAS могут действовать совместно, чтобы снизить системный уровень. БП [38].Другой отчет продемонстрировал, что систолическое АД снижалось дапаглифлозином у 5/6 нефрэктомированных крыс (Таблица 1b) [7]. Напротив, у чувствительных к соли крыс по Даля дапаглифлозин не снижал АД, вызванное высокосолевой диетой (Таблица 1c) [8]. В других недиабетических исследованиях, как на животных, так и на пациентах, у которых использовался SGLT2i, значительных изменений АД не наблюдалось (таблицы 1, 1, 2). Очевидно, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, проявляются ли эффекты SGLT2i по снижению АД при СД2 при недиабетических гломерулярных заболеваниях.

Механизмы снижения АД с помощью SGLT2i кажутся сложными и многофакторными. Возможные факторы включают уменьшение объема плазмы, потерю веса, лучший гликемический контроль (у пациентов с диабетом или преддиабетом), ослабление воспаления и улучшение жесткости артерий и эндотелиальной функции [39, 40]. Среди этих факторов наиболее важным, вероятно, является мочегонное действие SGLT2i. Хронический осмотический диурез и натрийуретические эффекты SGLT2i вызывают сокращение объема плазмы, что приводит к снижению артериального давления.Этот вероятный механизм подтверждается наблюдаемым увеличением гематокрита и снижением массы тела, оба из которых также постоянно сообщаются в клинических исследованиях с пациентами как с СД1 [35, 36], так и с СД2 [3, 4]. Следует отметить, что повышение гематокрита может частично быть связано с увеличением продукции эритропоэтина SGLT2i [39].

Точно так же влияние SGLT2i на RAS дало противоречивые результаты. В клиническом исследовании, в котором эмпаглифлозин назначался в течение 8 недель пациентам с СД1 ( N = 40), эмпаглифлозин увеличивал как системный, так и внутрипочечный РАС, не влияя на активность ренина плазмы [25, 41].Напротив, другие сообщили об отсутствии изменений в ангиотензиногене мочи (Agt) после 1-месячного лечения 5 различными SGLT2i у пациентов с СД2 ( N = 9) [42]. Наша группа провела доклинические исследования, чтобы выяснить, модулирует ли SGLT2i внутрипочечный РАС. Мы показали, что почечная экспрессия Agt была сходной у недиабетиков дикого типа и дикого типа, получавших канаглифлозин в течение 4 недель [43]. Более того, мРНК Agt в почках, экспрессия белка и экскреция Agt с мочой не изменились у мышей Akita, получавших канаглифлозин, по сравнению с мышами Akita, хотя уровень глюкозы в крови, СКФ, гломерулярное повреждение и почечный фиброз были значительно улучшены канаглифлозином [31].Однако исследование Woods et al. [37] показали, что канаглифлозин, введенный мышам T2D, улучшал связанное с гипергликемией увеличение экспрессии AGT в почках. Необходимы дополнительные исследования, чтобы прояснить, связаны ли эти противоречивые результаты с различиями между СД1 и СД2 и могут ли SGLT2i изменять внутрипочечный / системный РАС как в эугликемических, так и в гипергликемических условиях.

Влияние SGLT2i на эндотелиальные клетки

Барьер клубочковой фильтрации состоит из эндотелиальных клеток клубочков (GEC), трехчастной базальной мембраны клубочков и подоцитов.Повреждение GEC наблюдается как при первичных заболеваниях клубочков, так и при системных состояниях, таких как диабет, волчаночный нефрит, тромботическая микроангиопатия и васкулит. Интересно, что накапливаются доказательства того, что SGLT2i может также непосредственно действовать на эндотелиальные клетки.

Насколько нам известно, нет сообщений о том, что SGLT2i специально вызывает изменения в GEC. Поскольку глюкозозависимые сердечно-сосудистые преимущества постоянно наблюдались в клинических исследованиях с SGLT2i, были проведены исследования на нескольких животных, ex vivo и in vitro, чтобы изучить их влияние на эндотелиальные клетки сердечно-сосудистой системы при диабетических и недиабетических условиях [44].В качестве примера исследований на животных с эугликемией дапаглифлозин снижал сверхэкспрессию VCAM-1 и E-селектина и восстанавливал пониженные уровни eNOS в сердцах чувствительных к соли крыс Даля, модели гипертонии (Таблица 1c) [8]. В том же исследовании авторы также продемонстрировали повышенную регуляцию уровней эндотелиального обменника 1 Na ⁺ / H ⁺ (NHE1) in vivo и прямое влияние дапаглифлозина на активность NHE1 в эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC) in vitro. [8].Кроме того, у здоровых крыс и кроликов эндотелий-зависимая вазорелаксация вызывалась канаглифлозином и дапаглифлозином [44]. В модели атеросклероза мышей с нокаутом ApoE эмпаглифлозин в течение 8 недель снижал циркулирующие уровни фактора некроза опухоли альфа (TNFα), интерлейкина-6 (IL-6), моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1) и высокочувствительного C- реактивный белок [45].

В исследованиях клеточных культур канаглифлозин предотвращал индуцированную IL-1β экспрессию IL-6 и MCP-1 в HUVEC и эндотелиальных клетках аорты человека [46].Дапаглифлозин также предотвращал индуцированное TNFα увеличение белков ICAM-1 и VCAM-1 в HUVEC [47]. Более того, эмпаглифлозин и дапаглифлозин ослабляли TNFα-индуцированную генерацию активных форм кислорода (АФК) в эндотелиальных клетках коронарных артерий человека и HUVEC [48]. Эти последовательные экспериментальные исследования предполагают возможный классовый эффект SGLT2i на уменьшение воспаления в эндотелиальных клетках, что приводит к улучшению эндотелиальной функции.

Действительно ли SGLT2i нацеливается на SGLT2 в эндотелиальных клетках или эти действия опосредуются через другие транспортеры, такие как NHE1, в настоящее время исследуется.Доказательства указывают на то, что экспрессия как мРНК SGLT2, так и белка в эндотелиальных клетках ткани аорты мышей и HUVECs [44, 49]. Однако имеется сообщение о положительном результате белка SGLT2 при вестерн-блоттинге без детектируемой мРНК в эндотелиальных клетках коронарных артерий человека [48]. Недавно Khemais-Benkhiat et al. [50] сообщили, что мРНК SGLT2 не обнаруживалась при нормальных условиях, но стала выше уровня обнаружения после H ₂ O ₂ или высокого воздействия глюкозы. Эти результаты предполагают, что исходная экспрессия SGLT2 в нормальных эндотелиальных клетках может быть небольшой, но может усиливаться при различных болезненных состояниях.Хотя присутствие SGLT2 в эндотелиальных клетках может оставаться спорным, появляется все больше свидетельств того, что SGLT2i, вероятно, действует непосредственно на эндотелиальные клетки, возможно, посредством модуляции молекул адгезии и снижения воспалительных цитокинов и / или ROS.

Влияние SGLT2i на мезангиальные клетки

Хотя SGLT2 в первую очередь экспрессируется в проксимальных канальцах почек, экспрессия SGLT2, как сообщается, присутствует в мезангиальных клетках мышей [51]. Введение низких доз канаглифлозина, которые не снижали уровень глюкозы в крови, улучшало альбуминурию и мезангиальное расширение у мышей типа 2 db / db [51].В культивируемых мезангиальных клетках мышей высокое воздействие глюкозы увеличивало экспрессию SGLT2, а обработка канаглифлозином подавляла индуцированную высоким содержанием глюкозу активацию протеинкиназы С и продукцию ROS [51]. Это также подтверждается одним из наших предыдущих отчетов, в котором мезангиальное расширение у мышей T1D Akita было более значительно улучшено канаглифлозином, чем инсулином, хотя как группы, получавшие канаглифлозин, так и группы, получавшие инсулин, поддерживали одинаковые уровни глюкозы в крови в течение 4 недель [31 ]. Необходимы дальнейшие исследования для изучения экспрессии SGLT2 и прямого воздействия SGLT2i на мезангиальные клетки.

Влияние SGLT2i на подоциты

Cassis et al. [9] сообщили в исследованиях с использованием методов иммунофлуоресценции и вестерн-блоттинга, что SGLT2 экспрессируется в подоцитах мыши и человека. Используя мышей с протеинурией, вызванной перегрузкой белков, индуцированной бычьим сывороточным альбумином, Cassis et al. [9] показали, что дапаглифлозин уменьшал протеинурию, гломерулярные поражения и стирание отростков стопы (таблица 1d). In vitro экспрессия SGLT2 с помощью вестерн-блоттинга стимулировалась воздействием альбумина в культивируемых подоцитах человека, а дапаглифлозин улучшал индуцированные альбумином перестройки цитоскелета в подоцитах [9].По сравнению с нормальной тканью почек человека в образцах опухолевой нефрэктомии, образцы биопсии от 4 пациентов с идиопатической мембранозной нефропатией показали повышенную экспрессию SGLT2 в подоцитах при иммунофлуоресцентном окрашивании. Выводы являются предварительными, учитывая экспериментальный характер этой работы [9].

Влияние SGLT2i на тубулоинтерстициальный фиброз

Независимо от этиологии наиболее частым патологическим проявлением на заключительной стадии ХБП является почечный фиброз. Почечный фиброз можно рассматривать как неудачный процесс заживления ран, вызванный различными повреждениями почек.Даже если основной причиной ХБП является повреждение клубочков, лучшим предиктором снижения функции почек на самом деле является степень интерстициального фиброза [52]. Ключевыми медиаторами фиброза являются инфильтрация воспалительных клеток, активация миофибробластов и чрезмерная продукция внеклеточного матрикса и, в конечном итоге, атрофия канальцевых клеток и эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) [52]. Интересно, что многочисленные недавние исследования показали, что SGLT2i может оказывать антифибротический эффект, вмешиваясь в только что описанные профибротические этапы.

Многие исследования на животных с диабетом показали уменьшение интерстициального фиброза после лечения SGLT2i [32, 37, 38]. Однако в таких моделях диабета трудно отличить прямые антифибротические эффекты от вторичных эффектов, вызванных улучшением дисгликемии и гемодинамических изменений. Таким образом, важно оценить эффекты SGLT2i против активных контролей. В нашем исследовании мышей Akita с T1D, получавших в течение 4 недель аналогичные уровни глюкозы канаглифлозином или инсулином, мы наблюдали аналогичное улучшение почечного фиброза [31].Ли и др. [53] изучали индуцированный стрептозотоцином T1D мышей, получавших эмпаглифлозин или инсулин для корректировки уровня глюкозы в течение месяца, и показали, что эмпаглифлозин, но не инсулин, подавлял фиброз почек. Более того, в исследовании Li et al. [53], эмпаглифлозин, но не инсулин, подавлял ЭМП в проксимальных канальцах почек.

В одном клиническом исследовании изучался прямой антифибротический эффект SGLT2i путем сравнения пациентов, получавших канаглифлозин или глимепирид, до аналогичного гликемического уровня ( N = 296) [54]; Канаглифлозин в дозе 300 мг / день снижал уровни в плазме рецептора 1 TNF (TNFR1), IL-6, матриксной металлопротеиназы 7 и фибронектина 1 (FN1) в большей степени, чем глимепирид, в течение 2-летнего периода наблюдения.

Некоторые убедительные доказательства подтверждают прямой антифибротический эффект SGLT2i in vitro. Эмпаглифлозин ослаблял высокую индуцированную глюкозой экспрессию толл-подобного рецептора-4 (TLR-4) и увеличивал связывание ядерной дезоксирибонуклеиновой кислоты с ядерным фактором каппа B (NF-κB), секрецию IL-6 и экспрессию коллагена IV в иммортализованных клетках проксимальных канальцев человека (HK2) [55]. Лечение дапаглифлозином также уменьшало индуцированную высокой глюкозой сверхэкспрессию альфа-актина гладких мышц (α-SMA) и увеличивало экспрессию STAT1 и трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1) в клетках HK2 [56].Более того, нокдаун SGLT2 в клетках HK2 приводит к защите от ЭМП, индуцированного высоким уровнем глюкозы [53].

Напротив, на животных моделях недиабетического фиброза почек положительный эффект SGLT2i не был последовательно продемонстрирован. У мышей с повреждением канальцев, вызванным хроническим оксалозом без прямого повреждения клубочков, эмпаглифлозин не улучшал функцию почек или фиброз (Таблица 1e) [10]. В модели индуцированного аденином интерстициального фиброза и канальцевой атрофии (IFTA) у крыс лусеоглифлозин в течение 6 недель не улучшал функцию почек или фиброз (таблица 1f) [11], но канаглифлозин в течение 35 дней дозозависимо улучшал функцию почек и экскрецию альбумина с мочой. а также IFTA (таблица 1g) [12].В модели односторонней обструкции мочеточника (UUO) у крыс двухнедельное лечение эмпаглифлозином улучшило функцию почек и почечный фиброз, что сопровождалось снижением воспалительных и фиброзных маркеров в почках, таких как NF-κB, TLR-4, TGF-β1. , α-SMA и FN (таблица 1h) [13]. В этом исследовании модели UUO [13] наиболее значительное улучшение почечного фиброза наблюдалось в группах, которые получали профилактическое лечение эмпаглифлозином до UUO и в группах, получавших лечение сразу после UUO. Интересно, что в третьей группе мышей, которым начали давать эмпаглифлозин через 1 неделю после UUO (отсроченное лечение), также наблюдалось легкое, но значительное улучшение функции почек и фиброза [13].Эти наблюдения являются многообещающими для применения в клинических условиях, поскольку большинство пациентов с ХБП имеют определенную степень фиброза на момент постановки диагноза и фармакологического вмешательства.

Взятые вместе, по-видимому, SGLT2i оказывает прямое противовоспалительное и антифибротическое действие. Однако, учитывая противоречивые результаты исследования недиабетических животных на различных моделях фиброза, необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить доказательства того, что SGLT2i может улучшить фиброз почек при недиабетических заболеваниях клубочков.

Влияние SGLT2i на обработку мочевой кислоты в почках

Клинические испытания показали, что лечение SGLT2i приводит к умеренному, но значительному снижению концентрации мочевой кислоты в сыворотке за счет увеличения урикозурии [57]. Хотя механизм не совсем понятен, исследования показывают, что ингибирование SGLT2 изменяет активность изоформы b GLUT-9, снижая реабсорбцию уратов [58]. Гиперурикемия — частая находка у пациентов с ХБП, и ее связывают с прогрессированием тубулоинтерстициального фиброза за счет индукции воспаления, окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции и активации РАС.Следовательно, ингибирование SGLT2 может косвенно способствовать защите почечных канальцев за счет снижения уровней мочевой кислоты в сыворотке.

Влияние SGLT2i на функцию почек в клинических исследованиях у пациентов с недиабетической ХБП

Несколько недавно опубликованных клинических испытаний включали пациентов с недиабетической ХБП (таблица 2) или в настоящее время проводятся для изучения преимуществ SGLT2i для почек [5, 7, 16, 59]. В исследовании DAPA-CKD (таблица 2c) 4304 пациента с СД2 и без него были рандомизированы для получения дапаглифлозина 10 мг / день или плацебо.Исследование было прекращено досрочно из-за «подавляющей эффективности» дапаглифлозина. За средний период наблюдения, составляющий 2,4 года, основная конечная точка (сочетание устойчивого снижения рСКФ не менее чем на 50%, терминальной стадии заболевания почек или смерти от почечных или сердечно-сосудистых причин) была значительно ослаблена дапаглифлозином (опасность соотношение 0,61; 95% ДИ: 0,51–0,72; p <0,001). Эффекты дапаглифлозина были одинаковыми у участников с СД2 (67,5% участников) и без СД2 (этиология ХБП у пациентов без СД2 была описана как ишемическая / гипертензивная нефропатия [16%], нефропатия IgA [6.3%], ФСГС [2,7%], мембранозная нефропатия [1%], болезнь минимальных изменений [0,3%], хронический пиелонефрит [1,6%], хронический интерстициальный нефрит [1,2%], обструктивная нефропатия [0,6%] и другие) [5]. В исследованиях DIAMOND и DAPA-CKD были исключены пациенты с волчаночным нефритом, поликистозом почек и васкулитом. Другое крупномасштабное долгосрочное РКИ с эмпаглифлозином, EMPA-Kidney (NCT03594110), в настоящее время продолжается и, как ожидается, будет завершено в 2022 году [59].

В настоящее время не установлено, до какого уровня сниженной функции почек SGLT2i выполняет ренопротекторную функцию.Хотя некоторые исследования показали, что глюкозоснижающий эффект SGLT2i снижается у пациентов с более низкой СКФ, было высказано предположение, что улучшение АД и протеинурии с помощью SGLT2i может сохраняться при поздних стадиях ХБП [60, 61].

Возможные побочные эффекты SGLT2i

Генитальные грибковые инфекции являются наиболее частыми побочными эффектами, как описано в исследованиях SGLT2i у пациентов с СД2, но большинство инфекционных осложнений от легких до умеренных, которые реагируют на местные противогрибковые препараты [62].Пациенты с гломерулярными заболеваниями также обычно принимают иммунодепрессанты и подвержены инфекциям. Поэтому важно просвещение пациентов и самоконтроль.

Из-за свойств осмотического и натрийуретического диуреза SGLT2i может предрасполагать пациентов к обезвоживанию, гипотонии и потенциально острому повреждению почек. В исследовании DAPA-CKD снижение объема было несколько чаще в группе дапаглифлозина (5,9 против 4,2%; p = 0,01) [5]. Это может потребовать более тщательного наблюдения, особенно для тех, кто принимает другие мочегонные препараты.Первоначально было обнаружено, что канаглифлозин связан с более высоким риском ампутации нижних конечностей и переломов в исследовании CANVAS, но более поздние исследования, такие как CREDENCE, DAPA-HF и DAPA-CKD, показали аналогичные показатели, а метаанализ не доказал, что ассоциации [4].

Выводы

Множественные клинические испытания SGLT2i у пациентов с диабетом повысили вероятность того, что этот класс препаратов может обеспечивать ренопротектор независимо от его антигликемических эффектов. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что SGLT2i может действовать на многие различные типы почечных клеток и в различных почечных компартментах со специфическими и разнообразными молекулярными и клеточными эффектами.Учитывая недавние ренопротекторные эффекты, наблюдаемые в исследовании DAPA-CKD [5], использование SGLT2i при ХБП, не связанном с диабетом, кажется многообещающим. Однако неясно, в какой момент естественного течения конкретных гломерулярных заболеваний (иммунных или неиммунных) SGLT2i может быть полезен. Следовательно, необходимы дополнительные исследования недиабетических первичных и вторичных гломерулярных заболеваний для оценки эффективности и безопасности SGLT2i у пациентов с гломерулярными заболеваниями, не связанными с диабетом.

Благодарность

Мы благодарим Джули Р. Ингельфингер, доктор медицины, за советы и предложения по редактированию, относящиеся к этой рукописи.

Заявление о конфликте интересов

Все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, имеющего отношение к этой статье.

Источники финансирования

Эта работа была частично поддержана грантами Канадских институтов исследований в области здравоохранения (MOP-84363 и MOP-142378 для JSDC и MOP-86450 для SLZ) и Канадского фонда почек (KFOC 170006 для Дж.S.D.C.). К.Н.М. является стипендиатом Консорциума нефрологии Университета Монреаля (2018 г.) и Программы стипендий Бена Дж. Липпса Американского общества нефрологов (2019–2020 гг.).

Вклад авторов

K.N.M. провели поиск литературы и написали статью. S.L.Z. и J.S.D.C. просмотрел / отредактировал рукопись. Все авторы одобрили окончательную версию для публикации.

Список литературы

1. Вебстер А.С., Наглер Э.В., Мортон Р.Л., Массон П.Хроническое заболевание почек. Ланцет. 2017; 389 (10075): 1238–52.
2. Ваннер С., Инзукчи С.Е., Лачин Дж. М., Фитчетт Д., фон Эйнаттен М., Маттеус М. и др. Эмпаглифлозин и прогрессирование заболевания почек при сахарном диабете 2 типа. N Engl J Med. 2016; 375 (4): 323–34.
3. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al.Канаглифлозин и почечные исходы при диабете 2 типа и нефропатии. N Engl J Med. 2019; 380 (24): 2295–306.
4. Neal B., Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Канаглифлозин и сердечно-сосудистые и почечные нарушения при диабете 2 типа. N Engl J Med. 2017; 377 (7): 644–57.
5. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF и др. Дапаглифлозин у пациентов с хронической болезнью почек. N Engl J Med. 2020; 383 (15): 1436–46.
6. Чжан Ю., Тай К., Кепек Д.М., Гилберт Р.Э.Ингибирование натрий-глюкозо-связанного котранспортера-2 не ослабляет прогрессирование заболевания на модели хронической болезни почек крысы. PLoS One. 2016; 11 (1): e0144640.
7. Rajasekeran H, Reich HN, Hladunewich MA, Cattran D, Lovshin JA, Lytvyn Y, et al. Дапаглифлозин при фокальном сегментарном гломерулосклерозе: комбинированное пилотное исследование на человеке и грызунах.Am J Physiol Renal Physiol. 2018; 314 (3): F412–22.
8. Cappetta D, De Angelis A, Ciuffreda LP, Coppini R, Cozzolino A, Miccichè A и др. Уменьшение диастолической дисфункции дапаглифлозином в недиабетической модели затрагивает коронарный эндотелий. Pharmacol Res. 2020; 157: 104781.
9. Кассис П., Локателли М., Серулло Д., Корна Д., Буэлли С., Занчи С. и др. Ингибитор SGLT2 дапаглифлозин ограничивает повреждение подоцитов при протеинурической недиабетической нефропатии. JCI Insight. 2018; 3 (15): e98720.
10. Ма Кью, Стейгер С., Андерс Х.Дж.Ингибирование транспортера глюкозы-2 натрия не оказывает ренопротекторного действия на недиабетическое хроническое заболевание почек. Physiol Rep.2017; 5 (7): e13228.
11. Ямадзаки Д., Кониси Ю., Морикава Т., Кобара Н., Масаки Т., Хитоми Н. и др. Отсутствие подтверждения кроветворного эффекта, вызванного ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2, у недиабетических крыс с почечной анемией.J Исследование диабета. 2020; 11 (4): 834–43.
12. Али Б.Х., Аль Салам С., Аль Сулеймани И., Аль Зааби М., Абдельрахман А.М., Ашик М. и др. Эффекты канаглифлозина, ингибитора SGLT-2, на индуцированное аденином хроническое заболевание почек у крыс. Cell Physiol Biochem. 2019; 52 (1): 27–39.
13. Аббас НАТ, Эль-Салем А, Авад ММ.Эмпаглифлозин, ингибитор SGLT2, ослабляет фиброз почек у крыс, подвергшихся односторонней обструкции мочеточника: потенциальная роль экспрессии klotho. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2018; 391 (12): 1347–60.
14. Чжан И, Накано Д., Гуан И, Хитоми Х, Уэмура А., Масаки Т. и др.Ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 ослабляет повреждение почечных капилляров и фиброз путем зависимого от фактора роста эндотелия сосудов пути после повреждения почек у мышей. Kidney Int. 2018; 94 (3): 524–35.
15. Chang YK, Choi H, Jeong JY, Na KR, Lee KW, Lim BJ и др. Дапаглифлозин, ингибитор SGLT2, ослабляет ишемическое реперфузионное повреждение почек.PLoS One. 2016; 11 (7): e0158810.
16. Cherney DZI, Dekkers CCJ, Barbour SJ, Cattran D, Abdul Gafor AH, Greasley PJ и др. Влияние ингибитора SGLT2 дапаглифлозина на протеинурию у недиабетических пациентов с хронической болезнью почек (DIAMOND): рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование.Ланцет Диабет Эндокринол. 2020; 8 (7): 582–93.
17. Риг Т., Масуда Т., Герасимова М., Маю Э., Платт К., Пауэлл Д.Р. и др. Увеличение SGLT1-опосредованного транспорта объясняет реабсорбцию глюкозы почками во время генетического и фармакологического ингибирования SGLT2 при эугликемии. Am J Physiol Renal Physiol.2014; 306 (2): F188–93.
18. Горбулев В., Шюрманн А., Валлон В., Кипп Х., Яшке А., Клессен Д. и др. Котранспортер Na + -d-глюкозы SGLT1 играет ключевую роль в абсорбции глюкозы в кишечнике и глюкозозависимой секреции инкретина. Диабет. 2012. 61 (1): 187–96.
19. Валлон В., Роуз М., Герасимова М., Сатриано Дж., Платт К.А., Кепселл Х. и др.Нокаут переносчика Na-глюкозы SGLT2 ослабляет гипергликемию и гиперфильтрацию клубочков, но не рост почек или повреждение при сахарном диабете. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; 304 (2): F156–67.
20. Умино Х., Хасэгава К., Минакучи Х., Мураока Х., Кавагути Т., Канда Т. и др.Высокий базолатеральный уровень глюкозы увеличивает натрий-глюкозный котранспортер 2 и снижает сиртуин-1 в почечных канальцах за счет обнаружения переносчика глюкозы-2. Научный доклад 2018; 8 (1): 6791.
21. Ван XX, Леви Дж., Ло Й., Мьякала К., Герман-Эдельштейн М., Цю Л. и др. Экспрессия белка SGLT2 увеличивается при диабетической нефропатии человека: ингибирование белка SGLT2 снижает накопление липидов в почках, воспаление и развитие нефропатии у мышей с диабетом.J Biol Chem. 2017; 292 (13): 5335–48.
22. Шринивасан Шридхар V, Амбинатан JPN, Кретцлер М., Пайл Л.Л., Бьорнстад П., Эдди С. и др. Экспрессия мРНК SGLT в почках при здоровье и болезнях человека: исследование в двух когортах. Am J Physiol Renal Physiol. 2019; 317 (5): F1224–30.
23. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA и др.Дапаглифлозин у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса. N Engl J Med. 2019; 381 (21): 1995–2008.
24. Хелал I., Фик-Броснахан, генеральный директор, Рид-Гитомер Б., Шриер Р.В. Гломерулярная гиперфильтрация: определения, механизмы и клиническое значение. Нат Рев Нефрол. 2012. 8 (5): 293–300.
25. Черный Д.З., Перкинс Б.А., Солейманлоу Н., Майоне М., Лай В., Ли А. и др. Почечный гемодинамический эффект ингибирования натрий-глюкозного котранспортера 2 у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Тираж. 2014; 129 (5): 587–97.
26. van Bommel EJM, Muskiet MHA, van Baar MJB, Tonneijck L, Smits MM, Emanuel AL, et al.Почечные гемодинамические эффекты ингибитора SGLT2 дапаглифлозина вызваны постгломерулярной вазодилатацией, а не пре-гломерулярной вазоконстрикцией у пациентов с диабетом 2 типа, принимающих метформин, в рандомизированном двойном слепом исследовании RED. Kidney Int. 2020; 97 (1): 202–12.
27. Шнерманн Дж., Бриггс Дж. П.Тубулогломерулярная обратная связь: механистические выводы от мышей с генетической манипуляцией. Kidney Int. 2008. 74 (4): 418–26.
28. Pessoa TD, Campos LC, Carraro-Lacroix L, Girardi AC, Malnic G. Функциональная роль метаболизма глюкозы, осмотического стресса и опосредованного изоформой натрий-глюкозного котранспортера изоформы 3 обменника Na + / H + в проксимальных канальцах почек.J Am Soc Nephrol. 2014; 25 (9): 2028–39.
29. Ониши А., Фу Й., Патель Р., Дарши М., Креспо-Масип М., Хуанг В. и др. Роль канальцевого обменника Na + / H + NHE3 в натрийуретическом эффекте ингибитора SGLT2 эмпаглифлозина. Am J Physiol Renal Physiol. 2020; 319 (4): F712–28.
30. Валлон В., Герасимова М., Роуз М.А., Масуда Т., Сатриано Дж., Маю Э. и др.Ингибитор SGLT2 эмпаглифлозин снижает рост почек и альбуминурию пропорционально гипергликемии и предотвращает гиперфильтрацию клубочков у мышей Akita с диабетом. Am J Physiol Renal Physiol. 2014; 306 (2): F194–204.
31. Miyata KN, Zhao S, Wu CH, Lo CS, Ghosh A, Chenier I, et al.Сравнение эффектов инсулина и ингибитора SGLT2 на почечную ренин-ангиотензиновую систему у мышей с диабетом 1 типа. Диабет Res Clin Pract. 2020; 162: 108107.
32. Галло Л.А., Уорд М.С., Фотерингем А.К., Чжуан А., Борг Д.Д., Флемминг Н.Б. и др. Ежедневное введение ингибитора SGLT2, эмпаглифлозина, ослабляет маркеры почечного фиброза без улучшения альбуминурии у диабетических мышей db / db.Научный доклад 2016; 6: 26428.
33. Кидокоро К., Черней Д.З.И., Божович А., Нагасу Х., Сато М., Канда Э. и др. Оценка гемодинамической функции клубочков с помощью эмпаглифлозина у мышей с диабетом с использованием изображений in vivo. Тираж. 2019; 140 (4): 303–15.
34. Мазиди М., Резайе П., Гао Х. К., Кенгне А. П..Влияние ингибиторов натрий-глюкозного котранспорта-2 на артериальное давление у людей с сахарным диабетом 2 типа: систематический обзор и метаанализ 43 рандомизированных контрольных исследований с 22 528 пациентами. J Am Heart Assoc. 2017; 6 (6): e004007.
35. Розеншток Дж., Марквард Дж., Лаффель Л.М., Нойбахер Д., Касперс С., Черный Д.З. и др.Эмпаглифлозин как дополнение к терапии инсулином при диабете 1 типа: исследования EASE. Уход за диабетом. 2018; 41 (12): 2560–9.
36. МакКриммон Р.Дж., Генри Р.Р. Дополнительная терапия ингибиторами SGLT при диабете 1 типа. Диабетология. 2018; 61 (10): 2126–33.
37. Woods TC, Satou R, Miyata K, Katsurada A, Dugas CM, Klingenberg NC, et al.Канаглифлозин предотвращает внутрипочечное увеличение ангиотензиногена и смягчает повреждение почек и гипертензию на мышиной модели сахарного диабета 2 типа. Am J Nephrol. 2019; 49 (4): 331–42.
38. Кодзима Н., Уильямс Дж. М., Такахаши Т., Мията Н., Роман Р. Дж.. Эффекты нового ингибитора SGLT2, лусеоглифлозина, на диабетическую нефропатию у крыс T2DN.J Pharmacol Exp Ther. 2013; 345 (3): 464–72.
39. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J. Дапаглифлозин — препарат, регулирующий глюкозу, с мочегонными свойствами у субъектов с диабетом 2 типа. Диабет ожирения Metab. 2013. 15 (9): 853–62.
40. Heerspink HJ, Perkins BA, Fitchett DH, Husain M, Cherney DZ.Ингибиторы котранспортера 2 натрия глюкозы в лечении сахарного диабета: сердечно-сосудистые и почечные эффекты, потенциальные механизмы и клиническое применение. Тираж. 2016; 134 (10): 752–72.
41. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, Xiao F, Zimpelmann J, Woerle HJ, et al.Ингибирование котранспорта-2 глюкозы натрия и внутрипочечная активность РАС у людей с диабетом 1 типа. Kidney Int. 2014. 86 (5): 1057–8.
42. Йошимото Т., Фуруки Т., Кобори Х., Миякава М., Имачи Х., Мурао К. и др. Влияние ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 на экскрецию с мочой интактного и общего ангиотензиногена у пациентов с диабетом 2 типа.J Investig Med. 2017; 65 (7): 1057–61.
43. Lo CS, Miyata KN, Zhao S, Ghosh A, Chang SY, Chenier I, et al. Тубулярный дефицит гетерогенного ядерного рибонуклеопротеина F повышает систолическое артериальное давление и вызывает глюкозурию у мышей. Научный доклад 2019; 9 (1): 15765.
44. Альшнбари А.С., Миллар С.А., О’Салливан С.Е., Идрис И.Влияние ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 на функцию эндотелия: систематический обзор доклинических исследований. Диабет Тер. 2020; 11 (9): 1947–63.
45. Хан JH, Oh TJ, Lee G, Maeng HJ, Lee DH, Kim KM и др. Благоприятные эффекты эмпаглифлозина, ингибитора SGLT2, на атеросклероз у мышей ApoE — / -, получавших западную диету.Диабетология. 2017; 60 (2): 364–76.
46. Манчини С.Дж., Бойд Д., Катван О.Дж., Стрембитска А., Альмабрук Т.А., Кеннеди С. и др. Канаглифлозин ингибирует стимулированную интерлейкином-1β секрецию цитокинов и хемокинов в эндотелиальных клетках сосудов с помощью AMP-активируемых протеинкиназ-зависимых и независимых механизмов.Научный доклад 2018; 8 (1): 5276.
47. Гаспари Т., Спиццо И., Лю Х., Ху Й., Симпсон Р.В., Виддоп Р.Э. и др. Дапаглифлозин ослабляет активацию эндотелиальных клеток сосудов человека и вызывает вазорелаксацию: потенциальный механизм ингибирования атерогенеза. Diab Vasc Dis Res. 2018; 15 (1): 64–73.
48. Усман Л., Хомайр А., Джуни Р.П., Спин Э.Л., Кериндонго Р., Бумсма М. и др. Эмпаглифлозин и дапаглифлозин снижают образование АФК и восстанавливают биодоступность NO в эндотелиальных клетках коронарных артерий человека, стимулированных фактором некроза опухоли α. Cell Physiol Biochem. 2019; 53 (5): 865–86.
49. Эль-Дали М., Пулакажи Вену В.К., Сайфеддин М., Михара К., Кан С., Федак ШИМ и др. Гипергликемическое нарушение PAR2-опосредованной вазодилатации: предотвращение путем ингибирования эндотелиального натрий-глюкозного ко-переносчика-2 аорты и минимизация окислительного стресса. Vascul Pharmacol. 2018; 109: 56–71.
50. Khemais-Benkhiat S, Belcastro E, Idris-Khodja N, Park SH, Amoura L, Abbas M, et al. Индуцированная ангиотензином II редокс-чувствительная экспрессия SGLT1 и 2 способствует высокому индуцированному глюкозой старению эндотелиальных клеток. J Cell Mol Med. 2020; 24 (3): 2109–22.
51. Маки Т., Маэно С., Маэда Ю., Ямато М., Сонода Н., Огава И. и др.Улучшение диабетической нефропатии с помощью ингибиторов SGLT2 независимо от его глюкозоснижающего эффекта: возможная роль SGLT2 в мезангиальных клетках. Научный доклад 2019; 9 (1): 4703.
52. Лю Ю. Клеточные и молекулярные механизмы почечного фиброза. Нат Рев Нефрол. 2011; 7 (12): 684–96.
53. Ли Дж., Лю Х., Такаги С., Нитта К., Китада М., Шривастава С.P, et al. Почечные защитные эффекты эмпаглифлозина за счет ингибирования ЭМП и аберрантного гликолиза в проксимальных канальцах. JCI Insight. 2020; 5 (6): e129034.
54. Heerspink HJL, Perco P, Mulder S, Leierer J, Hansen MK, Heinzel A, et al. Канаглифлозин снижает биомаркеры воспаления и фиброза: потенциальный механизм действия положительных эффектов ингибиторов SGLT2 при диабетической болезни почек.Диабетология. 2019; 62 (7): 1154–66.
55. Панчапакесан У., Пегг К., Гросс С., Комала М.Г., Мудальяр Х., Форбс Дж. И др. Эффекты ингибирования SGLT2 в клетках проксимальных канальцев почек человека — ренопротекция при диабетической нефропатии? PLoS One. 2013; 8 (2): e54442.
56. Хуанг Ф., Чжао Ю., Ван Ц., Хиллебрандс Дж. Л., Ван ден Борн Дж., Джи Л. и др.Дапаглифлозин ослабляет почечный тубулоинтерстициальный фиброз, связанный с диабетом 1 типа, регулируя передачу сигналов STAT1 / TGFβ1. Передний эндокринол. 2019; 10: 441.
57. Чжао Ю., Сюй Л., Тянь Д., Ся П, Чжэн Х, Ван Л. и др. Влияние ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2 (SGLT2) на уровень мочевой кислоты в сыворотке: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.Диабет ожирения Metab. 2018; 20 (2): 458–62.
58. Новиков А., Фу Й, Хуанг В., Фриман Б., Патель Р., ван Гинкель С. и др. Ингибирование SGLT2 и почечная экскреция уратов: роль глюкозы в просвете, GLUT9 и URAT1. Am J Physiol Renal Physiol. 2019; 316 (1): F173–85.
59. Herrington WG, Preiss D, Haynes R, von Eynatten M, Staplin N, Hauske SJ и др.Потенциал улучшения кардио-почечных исходов за счет ингибирования ко-транспортера-2 натрия и глюкозы у людей с хроническим заболеванием почек: обоснование исследования EMPA-KIDNEY. Clin Kidney J. 2018; 11 (6): 749–61.
60. Деккерс CCJ, Гансевоорт RT. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2: расширение показаний на недиабетическое заболевание почек? Пересадка нефрола Dial.2020; 35 (Приложение 1): i33–42.
61. Фернандес-Фернандес Б., Сарафидис П., Канбай М., Наварро-Гонсалес Дж. Ф., Солер М. Дж., Горрис Дж. Л. и др. Ингибиторы SGLT2 при недиабетической болезни почек: препараты для лечения ХБП, которые также улучшают гликемию. Clin Kidney J. 2020; 13 (5): 728–33.
62. Ли Д., Ван Т., Шен С., Фанг З., Дун Й., Тан Х.Инфекции мочевыводящих путей и половых органов у пациентов с диабетом 2 типа, получавших ингибиторы ко-транспортера 2 натрия и глюкозы: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Диабет ожирения Metab. 2017; 19 (3): 348–55.

---

Автор Контакты

Джон С.D. Chan

Département de Médecine, Centre de Recherche du Centre Hospitalier de l’Université de Montréal, Université de Montréal, Tour Viger-Pavillon R

900 Saint Denis Street, Montreal, QC h3X 0A9 (Canada)

john. [email protected]

---

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Поступила: 13 ноября 2020 г.
Дата принятия: 9 декабря 2020 г.
Опубликована онлайн: 19 марта 2021 г.
Дата выпуска: апрель 2021 г.

Количество страниц для печати: 13
Количество рисунков: 1
Количество столов: 2

eISSN: 2673-3633 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/GDZ

---

Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Заявление об ограничении ответственности

Эта статья находится под международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 (CC BY-NC-ND). Использование и распространение в коммерческих целях, а также любое распространение измененных материалов требует письменного разрешения. Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат. Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

% PDF-1.5 % 4 0 obj > эндобдж 7 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000I \ 000n \ 000t \ 000r \ 000o \ 000d \ 000u \ 000c \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n) эндобдж 8 0 объект > эндобдж 11 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000T \ 000h \ 000e \ 000 \ 040 \ 000s \ 000e \ 000q \ 000u \ 000e \ 000n \ 000c \ 000e \ 000- \ 000s \ 000p \ 000a \ 000c \ 000e \ 000 \ 040 \ 000J \ 000a \ 000c \ 000o \ 000b \ 000i \ 000a \ 000n \ 000: \ 000 \ 040 \ 000a \ 000n \ 000 \ 040 \ 000e \ 000x \ 000a \ 000m \ 000p \ 000l \ 000e) эндобдж 12 0 объект > эндобдж 15 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000M \ 000o \ 000d \ 000e \ 000l \ 000 \ 040 \ 000d \ 000e \ 000s \ 000c \ 000r \ 000i \ 000p \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n) эндобдж 16 0 объект > эндобдж 19 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000I \ 000m \ 000p \ 000u \ 000l \ 000s \ 000e \ 000 \ 040 \ 000r \ 000e \ 000s \ 000p \ 000o \ 000n \ 000s \ 000e \ 000s) эндобдж 20 0 объект > эндобдж 23 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000C \ 000o \ 000m \ 000p \ 000u \ 000t \ 000i \ 000n \ 000g \ 000 \ 040 \ 000J \ 000a \ 000c \ 000o \ 000b \ 000i \ 000a \ 000n \ 000s \ 000 \ 040 \ 000f \ 000o \ 000r \ 000 \ 040 \ 000h \ 000e \ 000t \ 000e \ 000r \ 000o \ 000g \ 000e \ 000n \ 000e \ 000o \ 000u \ 000s \ 000- \ 000a \ 000g \ 000e \ 000n \ 000t \ 000 \ 040 \ 000p \ 000r \ 000o \ 000b \ 000l \ 000e \ 000m \ 000s) эндобдж 24 0 объект > эндобдж 27 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000G \ 000e \ 000n \ 000e \ 000r \ 000a \ 000l \ 000 \ 040 \ 000m \ 000o \ 000d \ 000e \ 000l \ 000 \ 040 \ 000r \ 000e \ 000p \ 000r \ 000e \ 000s \ 000e \ 000n \ 000t \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000 \ 040) эндобдж 28 0 объект > эндобдж 31 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000F \ 000a \ 000k \ 000e \ 000 \ 040 \ 000n \ 000e \ 000w \ 000s \ 000 \ 040 \ 000a \ 000l \ 000g \ 000o \ 000r \ 000i \ 000t \ 000h \ 000m) эндобдж 32 0 объект > эндобдж 35 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000G \ 000e \ 000n \ 000e \ 000r \ 000a \ 000l \ 000 \ 040 \ 000e \ 000q \ 000u \ 000i \ 000l \ 000i \ 000b \ 000r \ 000i \ 000u \ 000m \ 000 \ 040 \ 000i \ 000m \ 000p \ 000u \ 000l \ 000s \ 000e \ 000 \ 040 \ 000r \ 000e \ 000s \ 000p \ 000o \ 000n \ 000s \ 000e \ 000s) эндобдж 36 0 объект > эндобдж 39 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000G \ 000e \ 000n \ 000e \ 000r \ 000a \ 000l \ 000 \ 040 \ 000e \ 000q \ 000u \ 000i \ 000l \ 000i \ 000b \ 000r \ 000i \ 000u \ 000m \ 000 \ 040 \ 000i \ 000n \ 000 \ 040 \ 000t \ 000h \ 000e \ 000 \ 040 \ 000s \ 000e \ 000q \ 000u \ 000e \ 000n \ 000c \ 000e \ 000 \ 040 \ 000s \ 000p \ 000a \ 000c \ 000e) эндобдж 40 0 объект > эндобдж 43 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000N \ 000u \ 000m \ 000e \ 000r \ 000i \ 000c \ 000a \ 000l \ 000 \ 040 \ 000a \ 000c \ 000c \ 000u \ 000r \ 000a \ 000c \ 000y \ 000: \ 000 \ 040 \ 000e \ 000q \ 000u \ 000i \ 000v \ 000a \ 000l \ 000e \ 000n \ 000c \ 000e \ 000 \ 040 \ 000t \ 000o \ 000 \ 040 \ 000t \ 000h \ 000e \ 000 \ 040 \ 000R \ 000e \ 000i \ 000t \ 000e \ 000r \ 000 \ 040 \ 000m \ 000e \ 000t \ 000h \ 000o \ 000d) эндобдж 44 0 объект > эндобдж 47 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000A \ 000p \ 000p \ 000l \ 000i \ 000c \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000 \ 040 \ 000t \ 000o \ 000 \ 040 \ 000e \ 000s \ 000t \ 000i \ 000m \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000 \ 040) эндобдж 48 0 объект > эндобдж 51 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000S \ 000i \ 000m \ 000u \ 000l \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n) эндобдж 52 0 объект > эндобдж 55 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000A \ 000n \ 000a \ 000l \ 000y \ 000t \ 000i \ 000c \ 000a \ 000l \ 000 \ 040 \ 000s \ 000e \ 000c \ 000o \ 000n \ 000d \ 000 \ 040 \ 000m \ 000o \ 000м \ 000е \ 000н \ 000т \ 000с) эндобдж 56 0 объект > эндобдж 59 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000E \ 000v \ 000a \ 000l \ 000u \ 000a \ 000t \ 000i \ 000n \ 000g \ 000 \ 040 \ 000t \ 000h \ 000e \ 000 \ 040 \ 000l \ 000i \ 000k \ 000e \ 000l \ 000i \ 000h \ 000o \ 000o \ 000d \ 000 \ 040 \ 000f \ 000u \ 000n \ 000c \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000 \ 040) эндобдж 60 0 объект > эндобдж 63 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000B \ 000a \ 000y \ 000e \ 000s \ 000i \ 000a \ 000n \ 000 \ 040 \ 000e \ 000s \ 000t \ 000i \ 000m \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000 \ 040) эндобдж 64 0 объект > эндобдж 67 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000A \ 000p \ 000p \ 000l \ 000i \ 000c \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000 \ 040 \ 000t \ 000o \ 000 \ 040 \ 000n \ 000o \ 000n \ 000l \ 000i \ 000n \ 000e \ 000a \ 000r \ 000 \ 040 \ 000p \ 000e \ 000r \ 000f \ 000e \ 000c \ 000t \ 000 \ 040 \ 000f \ 000o \ 000r \ 000e \ 000s \ 000i \ 000g \ 000h \ 000t \ 000 \ 040 \ 000t \ 000r \ 000a \ 000n \ 000s \ 000i \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000s) эндобдж 68 0 объект > эндобдж 71 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000C \ 000o \ 000n \ 000c \ 000l \ 000u \ 000s \ 000i \ 000o \ 000n) эндобдж 72 0 объект > эндобдж 75 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000G \ 000e \ 000n \ 000e \ 000r \ 000a \ 000l \ 000i \ 000z \ 000i \ 000n \ 000g \ 000 \ 040 \ 000t \ 000h \ 000e \ 000 \ 040 \ 000f \ 000a \ 000k \ 000e \ 000 \ 040 \ 000n \ 000e \ 000w \ 000s \ 000 \ 040 \ 000a \ 000l \ 000g \ 000o \ 000r \ 000i \ 000t \ 000h \ 000m) эндобдж 76 0 объект > эндобдж 79 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000D \ 000i \ 000r \ 000e \ 000c \ 000t \ 000 \ 040 \ 000a \ 000p \ 000p \ 000l \ 000i \ 000c \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000s \ 000 \ 040 \ 000o \ 000f \ 000 \ 040 \ 000t \ 000h \ 000e \ 000 \ 040 \ 000e \ 000x \ 000i \ 000s \ 000t \ 000i \ 000n \ 000g \ 000 \ 040 \ 000f \ 000r \ 000a \ 000m \ 000e \ 000w \ 000o \ 000r \ 000k) эндобдж 80 0 объект > эндобдж 83 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000N \ 000o \ 000n \ 000l \ 000i \ 000n \ 000e \ 000a \ 000r \ 000 \ 040 \ 000Y \ 000 \ 040 \ 000o \ 000r \ 000 \ 040 \ 000D) эндобдж 84 0 объект > эндобдж 87 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000M \ 000u \ 000l \ 000t \ 000i \ 000- \ 000s \ 000t \ 000a \ 000g \ 000e \ 000 \ 040 \ 000p \ 000r \ 000o \ 000b \ 000l \ 000e \ 000m \ 000s \ 000 \ 040) эндобдж 88 0 объект > эндобдж 91 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000M \ 000o \ 000d \ 000e \ 000l \ 000 \ 040 \ 000d \ 000e \ 000s \ 000c \ 000r \ 000i \ 000p \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000s \ 000 \ 040 \ 000a \ 000n \ 000d \ 000 \ 040 \ 000c \ 000a \ 000l \ 000i \ 000b \ 000r \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n) эндобдж 92 0 объект > эндобдж 95 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000K \ 000r \ 000u \ 000s \ 000e \ 000l \ 000l \ 000- \ 000S \ 000m \ 000i \ 000t \ 000h) эндобдж 96 0 объект > эндобдж 99 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000O \ 000n \ 000e \ 000- \ 000a \ 000s \ 000s \ 000e \ 000t \ 000 \ 040 \ 000H \ 000A \ 000N \ 000K) эндобдж 100 0 объект > эндобдж 103 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000T \ 000w \ 000o \ 000- \ 000a \ 000s \ 000s \ 000e \ 000t \ 000 \ 040 \ 000H \ 000A \ 000N \ 000K) эндобдж 104 0 объект > эндобдж 107 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000C \ 000o \ 000m \ 000p \ 000u \ 000t \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000a \ 000l \ 000 \ 040 \ 000d \ 000e \ 000t \ 000a \ 000i \ 000l \ 000s) эндобдж 108 0 объект > эндобдж 111 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000N \ 000u \ 000m \ 000e \ 000r \ 000i \ 000c \ 000a \ 000l \ 000 \ 040 \ 000a \ 000n \ 000d \ 000 \ 040 \ 000a \ 000u \ 000t \ 000o \ 000m \ 000a \ 000t \ 000i \ 000c \ 000 \ 040 \ 000d \ 000i \ 000f \ 000f \ 000e \ 000r \ 000e \ 000n \ 000t \ 000i \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000 \ 040 \ 000d \ 000e \ 000t \ 000a \ 000i \ 000l \ 000s) эндобдж 112 0 объект > эндобдж 115 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000E \ 000q \ 000u \ 000i \ 000l \ 000i \ 000b \ 000r \ 000i \ 000u \ 000m \ 000 \ 040 \ 000c \ 000o \ 000m \ 000p \ 000u \ 000t \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000 \ 040 \ 000a \ 000s \ 000 \ 040 \ 000a \ 000 \ 040 \ 000d \ 000i \ 000r \ 000e \ 000c \ 000t \ 000e \ 000d \ 000 \ 040 \ 000a \ 000c \ 000y \ 000c \ 000l \ 000i \ 000c \ 000 \ 040 \ 000g \ 000r \ 000a \ 000p \ 000h) эндобдж 116 0 объект > эндобдж 119 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000J \ 000a \ 000c \ 000o \ 000b \ 000i \ 000a \ 000n \ 000s \ 000 \ 040 \ 000a \ 000n \ 000d \ 000 \ 040 \ 000i \ 000m \ 000p \ 000u \ 000l \ 000s \ 000e \ 000 \ 040 \ 000r \ 000e \ 000s \ 000p \ 000o \ 000n \ 000s \ 000e \ 000s) эндобдж 120 0 объект > эндобдж 123 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000F \ 000a \ 000s \ 000t \ 000 \ 040 \ 000s \ 000o \ 000l \ 000u \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000 \ 040 \ 000f \ 000o \ 000r \ 000 \ 040 \ 000i \ 000n \ 000d \ 000i \ 000v \ 000i \ 000d \ 000u \ 000a \ 000l \ 000 \ 040 \ 000i \ 000m \ 000p \ 000u \ 000l \ 000s \ 000e \ 000 \ 040 \ 000r \ 000e \ 000s \ 000p \ 000o \ 000n \ 000s \ 000e \ 000s) эндобдж 124 0 объект > эндобдж 127 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000S \ 000o \ 000l \ 000v \ 000e \ 000d \ 000 \ 040 \ 000b \ 000l \ 000o \ 000c \ 000k \ 000s) эндобдж 128 0 объект > эндобдж 131 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000R \ 000e \ 000i \ 000t \ 000e \ 000r \ 000 \ 040 \ 000m \ 000e \ 000t \ 000h \ 000o \ 000d \ 000 \ 040 \ 000i \ 000m \ 000p \ 000l \ 000e \ 000m \ 000e \ 000n \ 000t \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000 \ 040) эндобдж 132 0 объект > эндобдж 135 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000R \ 000e \ 000c \ 000o \ 000v \ 000e \ 000r \ 000i \ 000n \ 000g \ 000 \ 040 \ 000t \ 000h \ 000e \ 000 \ 040 \ 000s \ 000t \ 000a \ 000t \ 000e \ 000- \ 000s \ 000p \ 000a \ 000c \ 000e \ 000 \ 040 \ 000l \ 000a \ 000w \ 000 \ 040 \ 000o \ 000f \ 000 \ 040 \ 000m \ 000o \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000 \ 040 \ 000 \ 040) эндобдж 136 0 объект > эндобдж 139 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000E \ 000v \ 000a \ 000l \ 000u \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000 \ 040 \ 000o \ 000f \ 000 \ 040 \ 000a \ 000c \ 000c \ 000u \ 000r \ 000a \ 000c \ 000y) эндобдж 140 0 объект > эндобдж 143 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000A \ 000c \ 000c \ 000u \ 000r \ 000a \ 000c \ 000y \ 000 \ 040 \ 000o \ 000f \ 000 \ 040 \ 000a \ 000l \ 000t \ 000e \ 000r \ 000n \ 000a \ 000t \ 000i \ 000v \ 000e \ 000 \ 040 \ 000m \ 000e \ 000t \ 000h \ 000o \ 000d \ 000s \ 000 \ 040 \ 000t \ 000o \ 000 \ 040 \ 000c \ 000o \ 000m \ 000p \ 000u \ 000t \ 000e \ 000 \ 040 \ 000J) эндобдж 144 0 объект > эндобдж 147 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000A \ 000d \ 000d \ 000i \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000a \ 000l \ 000 \ 040 \ 000c \ 000o \ 000m \ 000p \ 000u \ 000t \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000a \ 000l \ 000 \ 040 \ 000d \ 000e \ 000t \ 000a \ 000i \ 000l \ 000s \ 000 \ 040 \ 000a \ 000n \ 000d \ 000 \ 040 \ 000a \ 000c \ 000c \ 000u \ 000r \ 000a \ 000c \ 000y) эндобдж 148 0 объект > эндобдж 151 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000T \ 000w \ 000o \ 000- \ 000a \ 000s \ 000s \ 000e \ 000t \ 000 \ 040 \ 000h \ 000o \ 000u \ 000s \ 000e \ 000h \ 000o \ 000l \ 000d \ 000 \ 040 \ 000m \ 000o \ 000d \ 000e \ 000l \ 000 \ 040 \ 000a \ 000l \ 000g \ 000o \ 000r \ 000i \ 000t \ 000h \ 000m) эндобдж 152 0 объект > эндобдж 155 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000E \ 000f \ 000f \ 000i \ 000c \ 000i \ 000e \ 000n \ 000t \ 000 \ 040 \ 000m \ 000u \ 000l \ 000t \ 000i \ 000p \ 000l \ 000i \ 000c \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000 \ 040 \ 000o \ 000f \ 000 \ 040 \ 000s \ 000i \ 000m \ 000p \ 000l \ 000e \ 000 \ 040 \ 000J \ 000a \ 000c \ 000o \ 000b \ 000i \ 000a \ 000n \ 000 с) эндобдж 156 0 объект > эндобдж 159 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000S \ 000i \ 000m \ 000u \ 000l \ 000a \ 000t \ 000i \ 000n \ 000g \ 000 \ 040 \ 000p \ 000a \ 000n \ 000e \ 000l \ 000s \ 000 \ 040 \ 000o \ 000f \ 000 \ 040 \ 000i \ 000n \ 000d \ 000i \ 000v \ 000i \ 000d \ 000u \ 000a \ 000l \ 000s \ 000 \ 040) эндобдж 160 0 объект > эндобдж 163 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000F \ 000a \ 000s \ 000t \ 000 \ 040 \ 000F \ 000o \ 000u \ 000r \ 000i \ 000e \ 000r \ 000 \ 040 \ 000t \ 000r \ 000a \ 000n \ 000s \ 000f \ 000o \ 000r \ 000m \ 000 \ 040 \ 000t \ 000o \ 000 \ 040 \ 000c \ 000o \ 000m \ 000p \ 000u \ 000t \ 000e \ 000 \ 040 \ 000a \ 000n \ 000a \ 000l \ 000y \ 000t \ 000i \ 000c \ 000a \ 000l \ 000 \ 040 \ 000s \ 000e \ 000c \ 000o \ 000n \ 000d \ 000 \ 040 \ 000m \ 000o \ 000m \ 000e \ 000n \ 000t \ 000s \ 000.) эндобдж 164 0 объект > эндобдж 167 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000E \ 000q \ 000u \ 000i \ 000v \ 000a \ 000l \ 000e \ 000n \ 000c \ 000e \ 000 \ 040 \ 000b \ 000e \ 000t \ 000w \ 000e \ 000e \ 000n \ 000 \ 040 \ 000S \ 000S \ 000J \ 000 \ 040 \ 000a \ 000n \ 000d \ 000 \ 040 \ 000D \ 000y \ 000n \ 000a \ 000r \ 000e \ 000 \ 040 \ 000f \ 000o \ 000r \ 000 \ 040 \ 000r \ 000e \ 000p \ 000r \ 000e \ 000s \ 000e \ 000n \ 000t \ 000a \ 000t \ 000i \ 000v \ 000e \ 000- \ 000a \ 000g \ 000e \ 000n \ 000t \ 000 \ 040 \ 000m \ 000o \ 000d \ 000e \ 000l \ 000s \ 000 \ 040) эндобдж 168 0 объект > эндобдж 171 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000B \ 000a \ 000y \ 000e \ 000s \ 000i \ 000a \ 000n \ 000 \ 040 \ 000e \ 000s \ 000t \ 000i \ 000m \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000 \ 040 \ 000р \ 000e \ 000s \ 000u \ 000l \ 000t \ 000s) эндобдж 172 0 объект > эндобдж 175 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000A \ 000c \ 000c \ 000u \ 000r \ 000a \ 000c \ 000y \ 000 \ 040 \ 000o \ 000f \ 000 \ 040 \ 000l \ 000i \ 000k \ 000e \ 000l \ 000i \ 000h \ 000o \ 000o \ 000d \ 000 \ 040 \ 000c \ 000o \ 000m \ 000p \ 000u \ 000t \ 000a \ 000t \ 000i \ 000o \ 000n \ 000 \ 040 \ 000f \ 000o \ 000r \ 000 \ 040 \ 000r \ 000e \ 000p \ 000r \ 000e \ 000s \ 000e \ 000n \ 000t \ 000a \ 000t \ 000i \ 000v \ 000e \ 000- \ 000a \ 000g \ 000e \ 000n \ 000t \ 000 \ 040 \ 000m \ 000o \ 000d \ 000e \ 000l \ 000s \ 000 \ 040) эндобдж 176 0 объект > эндобдж 179 0 объект (\ 376 \ 377 \ 000E \ 000s \ 000t \ 000i \ 000m \ 000a \ 000t \ 000i \ 000n \ 000g \ 000 \ 040 \ 000h \ 000e \ 000t \ 000e \ 000r \ 000o \ 000g \ 000e \ 000n \ 000e \ 000o \ 000u \ 000s \ 000- \ 000a \ 000g \ 000e \ 000n \ 000t \ 000 \ 040 \ 000m \ 000o \ 000d \ 000e \ 000l \ 000s) эндобдж 180 0 объект > эндобдж 187 0 объект > транслировать х ڥ r6

.